盘点 | 2021 ASCO开幕在即，乳腺癌五大前沿进展预热
PALOMA-3研究数据更新：哌柏西利显著延长患者PFS
HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌亚型，国内外权威指南一致推荐，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是首选方案。延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标，随着CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存结局发生了翻天覆地的变化。
哌柏西利是一种选择性CDK4/6抑制剂，可通过阻止细胞周期从G1期发展到S期来抑制细胞增殖和DNA合成。基于PALOMA-1研究【1】，2015年2月FDA批准了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。
此次ASCO年会上公布了PALOMA-3研究的更新数据【2】。PALOMA-3是一项国际化，双盲，安慰剂，随机对照Ⅲ期试验，于2013年9月-2014年8月共入组521例绝经前和绝经后，HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，按2：1比例随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。
研究结果显示，中位随访73.3个月后，与安慰剂+氟维司群相比，哌柏西利+氟维司群显著延长了患者无进展生存期（PFS）（单侧P<0.0001）；哌柏西利+氟维司群组5年OS率为23.3％（95％CI，18.7-28.2），而安慰剂组的5年OS率为16.8％（95％CI，11.2-23.3）；两组的安全性尚可。
DAWNA-1研究：Dalpiciclib联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌
Dalpiciclib（SHR6390）是一款创新型CDK4/6抑制剂。此次大会上报道的是一项随机、双盲、III期试验【3】，结果表明，在内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，dalpiciclib联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群可显著改善PFS，安全性可控。
研究纳入了361例接受内分泌治疗后复发或进展HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者2:1随机分组接受dalpiciclib联合氟维司群（n = 241）或安慰剂联合氟维司群（n = 120）。截至2020年11月15日， 中位随访时间为10.5个月，相对于安慰剂联合氟维司群，dalpiciclib联合氟维司群显著改善研究者评估的PFS（中位时间15.7个月 vs 7.2个月），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001）。目前总生存数据尚不成熟。
RC48：有望填补≥3线HER2+乳腺癌和HER2低表达的临床空白
RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物。RC48以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。
此次会议上公布的C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg）【4】，在数据截止时（2020年12月31日），118例女性乳腺癌患者被登记并接受RC48-ADC治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。
在HER2阳性亚组中：
1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%-47.6%）；
2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%-66.0%）；
2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%-61.3%）。
1.5mg/kg组的mPFS为4.0个月（95%CI:2.6-7.6）；
2 mg/kg组的mPFS为5.7个月（95%CI:5.3-8.4）；
2.5mg/kg组的mPFS为6.3个月（95%CI：4.3-8.8）。
在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS分别为39.6%（95%CI：25.8%-54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1-8.3）。
sysucc-002研究：曲妥珠单抗联合内分泌治疗优于曲妥珠单抗+化疗
对于HR+且HER2+的转移性乳腺癌，尚未有证据表明首选一线方案是抗HER2联合内分泌治疗还是抗HER2联合化疗。此次会议上公布的sysucc-002研究首次给出了明确答案。
sysucc-002研究【5】是一项开放性、非劣效性、III 期随机对照试验。2013年9月16日至2019年12月28日，共有392例患者被随机分配接受曲妥珠单抗联合内分泌治疗（ET组，n = 196）或曲妥珠单抗联合化疗（CT组，n = 196）。
结果显示，CT组中位PFS为14.8个月（95%CI: 12.8-16.8），ET 组中位 PFS 为 19.2 个月（95%CI: 16.7-21.7）（HR 0.88，95%CI: 0.71-1.09；P 非劣效性 <0.0001）。与 ET 组相比，CT 组的毒性反应发生率明显更高。
综上，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的疗效对HR+且HER2+的转移性乳腺癌患者不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且毒性降低。曲妥珠单抗联合内分泌治疗更方便，且治疗耐受性更好。
FUTURE-C-PLUS研究【6】: 法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌，PFS率达60.2％
卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。
法米替尼作为一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。那么加入法米替尼疗效如何呢？此次会议上报道的FUTURE-C-PLUS研究评估了法米替尼联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效。
中位随访时间9.0个月，PFS和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％）。
由此可见，将法米替尼加到卡瑞珠单抗和白蛋白紫杉醇方案中显示出有希望的抗肿瘤活性，作为一线治疗，对于晚期TNBC患者具有可控的毒性。
新型SERD类药物GDC-9545：耐受性良好
GDC-9545是一种高效的口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）。通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。
此次会议报道的研究中，入组患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250 mg GDC-9545。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无AE导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量。
总之，单剂给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低。
乳腺癌是世界上女性中最常见，也是导致女性死亡最常见的癌症类型。中国是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致近12万人死亡。以上就是此次ASCO会议即将公布的部分乳腺癌研究进展。新药/新方案有望为三阴性乳腺癌和HR+，HER2-乳腺癌患者带来更为多样的治疗选择。
参考：
1.Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Thecyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozoleversus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive,HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2study. Lancet Oncol. 2015. 16(1): 25-35.
2.https://meetinglibrary.asco.org/record/198379/abstract.
3.Dalpiciclib versus placebo plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer that relapsed or progressed on previous endocrine therapy（DAWNA-1）: A multicenter, randomized, phase 3 study.
4.RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: Apooled analysis of two studies.
5.Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for metastatic breast cancer with hormone receptor-positive and HER2-positive: The sysucc-002 randomized clinical trial.
6.Combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for patients with immunomodulatory advanced triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): A prospective, single-arm, phase 2 study.
7.Dalpiciclib versus placebo plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer that relapsed or progressed on previous endocrine therapy（DAWNA-1）: A multicenter, randomized, phase 3 study.