《Science》子刊揭秘：本是致癌物，却能有效抑制癌细胞扩散

来源：生物探索 2021-06-24 12:10

近年来，免疫疗法显示出巨大的前景，但事实上，该疗法针对许多类型的癌症效果并不喜人，尤其是针对“冷肿瘤”基本无效，主要是由于冷肿瘤内环境中的癌细胞突变量少的可怜，很难被免疫系统识别，为此研究人员大胆猜测，增加治癌基因的突变量是否能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”呢？近日，这个猜想得到了验证，马萨诸塞州综合医院 (MGH)的科研人员在《Science Advances》杂志发表了一篇题为CD8+ T cell immunity blocks the metastasis of carcinogen-exposed breast cancer的文章，发现致癌物的刺激可诱导CD8+T细胞的免疫激活途径，促进免疫原性转化，有效抑制癌细胞扩散。为了确定暴露的致癌物对“冷肿瘤”乳腺癌的影响，研究人员构建了成熟的自发性乳腺癌小鼠模型，并用致癌物“2，2-二羟甲基丁酸(DMBA)“刺激小鼠，研究发现，尽管DMBA刺激后的小鼠肿瘤增长速度变快，但癌症转移现象明显减少，这说明DMBA 暴露下的乳腺癌转移现象被有效阻断。众所周知，CD8 + T细胞是T淋巴细胞的一个亚群，专门分泌各种细胞因子参与免疫活动，对瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，可与自然杀伤细胞构成机体抗肿瘤免疫的重要防线。因此，为了验证 T 细胞是否能阻断暴露于DMBA 下的乳腺癌转移，研究人员分析了经 DMBA刺激后的原发性乳腺癌组织中浸润的 T 细胞，发现在乳腺肿瘤附近聚集了大量的T细胞，且值得注意的是，当敲除小鼠体内的T细胞后，乳腺癌的肺转移现象显着增加，这说明，CD8+T细胞是阻断暴露于DMBA下的小鼠乳腺癌转移的重要元素。近年来，由于趋化因子CCL21极其受体CCR7在肿瘤细胞选择性和特异性转移过程中发挥重要作用，逐渐成为抗肿瘤转移药物治疗的新靶点，各种基于CCL21的免疫联合治疗策略不断涌现。前期研究发现，CCL21可以促使T细胞参与淋巴细胞归巢，强效驱动T淋巴细胞。基于此，研究人员猜测CCL21或许同样能增强 T 细胞对乳腺癌的免疫效应。经体内和体外试验验证后发现，CCL21 能够有效诱导针对冷乳腺肿瘤的T细胞免疫，可作为乳腺癌免疫原性转化的有效诱导剂。 未来，我们或许能通过瘤内注射的方式将CCL21 注射到肿瘤中，将“冷肿瘤”转化成对免疫疗法敏感的“热肿瘤”，从而有效抑制癌细胞转移。事实上，这项独特的抑癌理念早在肺癌治疗中就有体现。鼎鼎大名的“Opdivo和Keytruda”的临床研究数据显示，免疫疗法对吸烟的癌症患者治疗效果更好。这主要归因于吸烟的肺癌病人基因突变的数目是不吸烟者的10倍还多，而基因突变越多，免疫细胞越能识别出肿瘤细胞，其杀伤效果就越好。因此，期待这项独特的癌症疗法能为癌症免疫学研究开辟出更广泛的领域。(生物谷Bioon.com）

心力衰竭新药！拜耳首创sGC刺激剂Verquvo(vericiguat)在日本获得批准，中国进入审查!2021-06-24  来源  阅 1

2021年06月24日讯 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Verquvo（vericiguat，2.5mg，5mg，10mg片剂），该药是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，用于治疗正在接受慢性心力衰竭（CHF）标准治疗的CHF患者，以降低进一步恶化事件的风险。该批准基于关键3期VICTORIA试验的结果，该研究专门针对近期发生心力衰竭恶化事件（近期因心力衰竭住院或使用静脉利尿剂）的患者，相关数据已于2020年3月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。vericiguat由默沙东与拜耳联合开发，双方于2014年10月达成一项全球合作，开发sGC调节剂。默沙东拥有vericiguat在美国的商业化权利，拜耳拥有世界其他地区的独家权利。该药是一种口服、每日一次、首创（first-in-class）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。sGC是一氧化氮（NO）信号通路中的一种重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，cGMP是第二信使，在调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。心力衰竭与NO合成受损及sGC活性降低有关，这可能导致心肌和血管功能障碍。通过直接刺激sGC，vericiguat独立于NO并与NO协同作用，增加细胞内cGMP的水平，从而抵消受损的心脏和血管功能。值得一提的是，vericiguat是第一个被批准用于治疗心力衰竭的sGC刺激剂。今年1月，vericiguat获得美国FDA批准，商品名为Verquvo，用于射血分数＜45%的有症状的慢性心力衰竭患者，降低发生恶化心力衰竭事件（定义为：心力衰竭住院或在未住院的情况下接受门诊静脉[IV]利尿剂治疗心力衰竭）后的心血管死亡和心衰住院的风险。今年5月，vericiguat获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）推荐授予营销授权的积极审查意见，用于治疗近期发生了需要静脉（IV）治疗的失代偿事件后恢复稳定的、射血分数降低的、有症状的慢性心力衰竭成人患者。目前，vericiguat也正在接受中国和其他国家的审查。在中国，拜耳于2020年8月底向国家药品监督管理局（NMPA）提交了vericiguat的上市许可申请。

vericiguat分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）有症状的慢性心力衰竭和射血分数降低的患者，在经历需要门诊静脉利尿剂治疗或住院治疗的心力衰竭症状后，住院的风险很高。据估计，超过一半的患者在出院后一个月内因病情恶化而再次住院，大约五分之一的患者在2年内死亡。vericiguat上市后，将为医生、卫生保健专业人员和患者提供一个受欢迎的新的选择。vericiguat监管批准，基于关键3期VICTORIA研究的结果。数据显示，在发生恶化的心脏衰竭事件后，与单用背景疗法相比，vericiguat联合背景疗法显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。III期VICTORIA研究的阳性结果已在2020年3月举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布，并发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction。值得一提的是，VICTORIA是第一个专门针对经历恶化事件后的有症状慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究。数据显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡复合终点的相对风险显著降低10%（HR=0.90；95%CI:0.82-0.98；p=0.019）、绝对风险降低4.2/100患者年。对于许多心力衰竭患者来说，恶化事件可能导致病情恶化，预后不佳，约50%的患者不幸在确诊后5年内死亡。VICTORIA研究是第一个阳性当代结局试验，专门针对以前曾有过恶化的心力衰竭事件、射血分数降低、有症状的慢性心力衰竭患者群体。该研究的发现为慢性心力衰竭的治疗开辟了新的可能性。

VICTORIA临床试验结果VICTORIA是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲III期研究，在全球42个国家600多个临床中心进行，共入组了5050例经历过心力衰竭恶化事件、射血分数低于45%、有症状的慢性心力衰竭患者。研究中，患者随机分配接受每日一次vericiguat（滴定至10mg，n=2526）或安慰剂（n=2524），同时接受可用的心力衰竭药物治疗。主要终点是心血管死亡或心力衰竭住院的复合。与最近的心衰预后试验相比，主要终点年安慰剂事件率高出2倍以上、疾病预后临床标志物（NT-proBNP）基线水平高出2倍，这使得这些患者住院或死亡的风险更高。结果显示，研究达到了主要疗效终点：与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，每日一次10mg剂量vericiguat将恶化事件后心衰住院和心血管死亡的复合风险显著降低10%（相对风险降低：HR=0.90，95%CI:0.82-0.98，p=0.019）；绝对风险降低[ARR]：4.2/100患者年)。这一效应在大多数预先指定的亚组中是一致的，包括接受或不接受Entresto（sacubitril/valsartan，沙卡布曲缬沙坦)的患者。基线NT-proBNP水平和年龄与治疗效果相关。在该项研究中，数据表明，大多数NT-proBNP处于较低四分位数范围的患者和75岁以下的患者可能获得了更大的益处。在基线NT-proBNP分析中，患者被分为4个四分位数。总体治疗益处由较低的3个四分位数的患者驱动，其中主要复合终点的相对风险降低在18-27%之间。研究中，vericiguat的耐受性良好，与之前vericiguat研究中观察到的安全性概况一致，vericiguat组和安慰剂组严重不良事件的总发生率相似（32.8% vs 34.8%）、vericiguat组症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4.0% vs 3.5%）比安慰剂组更常见，但差异无统计学意义。（生物谷Bioon.com）原文出处：Vericiguat approved in Japan to treat patients with chronic heart failure