CJASN丨补充膳食纤维，竟可以减少肾移植的排异反应？

在我国，每年约有30万患者等待器官移植，而其中只有不足5%的幸运儿能够通过配型等重重筛选，获得如此宝贵的机会。但即便在移植“重生”后，患者的免疫系统也会识别外来的器官作为一种“异己成分”，而发起攻击、破坏和清除行为。移植受者需要终生服用免疫抑制药物，而伴随而来的是全身免疫抑制的副作用和并发症。如何降低器官移植的排异反应，使珍贵的移植器官能够长期、稳定地发挥正常功能，仍是一个未解的难题。

值得庆幸的是，近期有研究证实，或许通过饮食调理，就有望减少移植排异的发生。跟随协和麒麟医学一探究竟吧~

近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群等环境因素可以调节移植物排异反应的强度。膳食纤维经肠道菌群发酵而产生的短链脂肪酸，可以通过调控T调节细胞(Tregs)等在内的机制，而抑制自身免疫。

近日，发表在CJASN上的一篇研究证实，对于野生型肾移植小鼠，喂食高纤维饮食，相对正常饮食，可以减少排异反应，延长移植肾的存活时间。而当在移植小鼠中敲除CD25 Treg或短链脂肪酸受体GPR43，则会消除高纤维饮食带来的生存获益。

喂食正常鼠粮的小鼠中62%对移植物产生了排斥反应，移植物平均存活时间仅40天；而71%高纤维饮食的小鼠，移植物长期存活，移植后第14天，IL-10的mRNA表达量增加，移植后100天慢性排斥反应的迹象降低。

16SrRNA基因测序证实，高纤维饮食促进了双歧杆菌和拟杆菌等肠道菌群的产生，进而生成短链脂肪酸（醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐），并被门静脉吸收，结合造血和非造血细胞上的GPR43等代谢敏感G蛋白偶联受体，并介导炎症小体的激活、增强调节性T细胞的功能。

除喂食高纤维膳食之外，在该研究中，从移植当天开始，每天腹腔注射醋酸钠（短链脂肪酸），连续14天，同样可以诱导移植肾的长期存活，并与IL-10表达增加相关。

另外，该研究首次发现，肠道菌群或与供体特异性的免疫耐受相关。接受醋酸钠治疗的小鼠，在肾移植200天时，已经产生了供体特异性的免疫耐受—当移植原肾脏供体的皮肤时，并不会产生排异反应，但同时仍会对其他来源的皮肤移植物产生免疫排斥。这可能与在小鼠中，肾移植有助于调节性T细胞依赖性的耐受，一些供体/受体的菌株组合导致机体可以自发地接受同种异体的肾脏移植，而不引起免疫抑制有关。目前尚不清楚心脏或皮肤等其他器官移植，是否会产生同样的供体特异性耐受。

近期的另一项研究表明，免疫抑制剂他克莫司引起的高血糖并发症，可能也与其造成了肠道细菌的减少，进而造成产生的丁酸盐含量减少有关。而补充丁酸盐，则可以预防或纠正高血糖症状。

这些研究表明，膳食补充短链脂肪酸，不仅可以促进移植耐受，还可以减少免疫抑制治疗的常见副作用。

与此同时，发挥相应作用的确切肠道菌株仍有待鉴定。在摄入高膳食纤维后，双歧杆菌和拟杆菌等都出现增加，而其中确切哪种微生物菌株在促进移植耐受方面起作用，以及除了产生短链脂肪酸之外，是否还有其他方面的机制协同促进了这一过程还有待研究。

在一项研究中，一种在怀孕小鼠中富集的长双歧杆菌可以减少心脏移植小鼠模型的慢性排异反应；而给高脂肪饮食喂养的小鼠应用双歧杆菌可以通过短链脂肪酸及GPR43依赖的形式提高葡萄糖耐受。这些研究提示，双歧杆菌属既可以促进移植物存活，又可以减少免疫抑制引起的高血糖并发症，或将有望成为移植免疫抑制领域的冉冉新星。然而，一项研究发现，在小鼠黑色素瘤模型中，补充双歧杆菌可以改善肿瘤治疗，提示该属的某些菌株可能增强而不是减弱免疫，进而可能对移植物产生不利影响，仍待进一步研究确认。

结论

研究证实，高纤维饮食或补充醋酸钠可以显著减少移植排异、提高移植物存活，还可以减少免疫抑制治疗的常见副作用，因此，有望在改善移植预后的临床应用中大有可为。

后续的研究中，仍需进一步明确不同短链脂肪酸在不同模型中的获益，以最终确定在临床中应当补充何种类型的短链脂肪酸。同时，当对所有微生物菌株进行遗传及代谢分析后，或许可以为我们解答“具体哪种菌株发挥了移植免疫抑制作用”的疑问。

参考文献：

[1]Wu H, et al. Gut Microbial Metabolites Induce Donor-Specific Tolerance of Kidney Allografts through Induction of T Regulatory Cells by Short-Chain Fatty Acids.[J]J Am Soc Nephrol 2020 Jul;31(7):1445-1461

[2]Maria-Luisa Alegre，et al. Can Diet Induce Transplantation Tolerance? [J] JASN. 2020 Jul;31(7):1417-1418.