生物制剂是否需要使用负荷剂量？临床证据说了算！

*仅供医学专业人士阅读参考

初始用药，注意选择合适的给药方案。

在药物治疗过程中，选择正确、合适的治疗药物固然重要，但合理的给药方法是保证其发挥良好的疗效的前提。
初始给予负荷剂量是临床用药过程中常用的一种给药方案。然而在实践操作中，时不时会听到这样的疑问“负荷剂量太麻烦，能否省去这个步骤？”。凡事讲究证据，今天，我们将就这个问题来探讨负荷剂量的合理性和重要性、延伸讨论有关生物制剂给药方案的设计和优化，并邀请到北京大学深圳医院王庆文教授分享其临床经验与观点。
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什么是负荷剂量？

负荷剂量指在首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量，目的是迅速提高血药浓度，使药物可快速发挥药效、加速治疗反应，从而增强患者对治疗的依从性[1]。
而与负荷剂量相对应的另外一个概念，即维持剂量，指的是在负荷剂量后定时给予的一种较小剂量，目的是维持选定的稳态血药浓度，使进入体内药物速度等于体内消除药物的速度，稳定药物疗效[1]。
在临床中，对于体内消除速度较慢、依赖于血药浓度的上升而快速起效的药物，通常采取负荷剂量给药方案以增加其单位时间内的平均给药量，促使血药浓度快速达到有效治疗浓度，而后再用维持剂量来保持有效治疗浓度[2]。

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生物制剂使用的诱导期

大多数生物制剂都有诱导阶段。在这一时期，通过提高初始用药频率，患者体内血药浓度将快速升高，达到稳定的有效治疗浓度，从而达到治疗效果、缓解疾病症状。不同生物制剂的诱导期时间长短不一，这主要取决于其药代动力学特征。
生物制剂主要由生物大分子构成，近年来以单克隆抗体居多，通常采用静脉注射、皮下注射等肠外给药方式。相比于小分子药物，单抗类药物具有较长的半衰期以及高特异性的药效学，这有助于它们发挥显著的长期疗效。但其不足之处在于吸收进入体循环的速度较慢、从体循环扩散至外周组织的能力有限、分布容积低，导致临床疗效的发挥受到影响[3]。因此，在生物制剂的诱导期内，通过提高给药频率以快速提升血药浓度十分重要，将有助于优化其治疗效果。

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生物治疗过程中，初始负荷剂量给药能带来哪些益处？

在强直性脊柱炎（AS）治疗领域，已有多种生物制剂可供患者选择。目前，国内获批的适用于AS治疗的生物制剂主要包括阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂]以及司库奇尤单抗[白介素-17A（IL-17A）抑制剂）]。其中，在司库奇尤单抗和英夫利西单抗的说明书中明确提出，在初次用于AS治疗的一段时间内，应提高给药频率，即多次重复给药（图1）[4-7]。
图1：各生物制剂治疗AS时的推荐给药频率
在初始给药时，司库奇尤单抗的给药频率高达每周一次。这样高频率的给药方式，是否有助于其血药浓度的快速提高？有何优势？是否加大了患者自我管理的难度呢？
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血药浓度显著提高
利用银屑病（PsO）治疗的Ⅲ期研究（ERASURE）数据，研究者分析了司库奇尤单抗在PsO患者体内的药代动力学特征。在单次给药150 mg后，司库奇尤单抗的血药峰浓度（Cmax）均值为13.7 μg/ml，所需时间（Tmax）平均为5.8天；使用负荷剂量后，Cmax平均值为51.8 μg/ml，此浓度是单次给药后的3.78倍（图2），而Tmax均值为32.3天[8]。
图2：相比于单次给药，使用负荷剂量时可显著提高血药浓度
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司库奇尤单抗与IL-17A结合形成的复合物增多
司库奇尤单抗通过与IL-17A结合形成复合物，阻断该细胞因子与其受体的相互作用、中和其生物活性。由于司库奇尤单抗与IL-17A所形成的复合物消除速度比游离的IL-17A慢，给药后，可在患者血清中检测到总IL-17A水平的升高。
在ERASURE研究的基线时期，入组PsO患者血清中总IL-17A水平（此时为游离IL-17A）低于定量下限，而使用负荷剂量治疗后，总IL-17A水平（此时主要为与司库奇尤单抗结合的IL-17A）迅速升高，在24周时达到平台期。虽然这不能直接地说明游离IL-17A受到抑制，但确能证明，负荷剂量给药方式在显著提高了司库奇尤单抗的血药浓度之后，促进其与IL-17A的结合[8]。
图3：使用负荷剂量后，患者血清中测得的总IL-17A水平
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起效快，疗效持久
症状缓解是AS患者的治疗目标之一[9]。MEASURE 2研究表明，采用负荷剂量后，司库奇尤单抗治疗4周就可以显著缓解AS患者症状（如晨僵和疲劳）[10-12]、16周可显著降低疾病活动度（图4）[13-15]，即见效快、缓解程度深、疗效持久。
(a) 快速且持续缓解晨僵
(b) 快速且持续缓解疲劳
(c) 快速且持续降低疾病活动度
图4：使用负荷剂量后，司库奇尤单抗可迅速起效，快速且持续缓解症状、降低疾病活动度
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方便患者自我管理
省略负荷剂量看似简单方便、节省成本，但可能会牺牲部分疗效，造成起效较慢、过早停药率较高等[16]。司库奇尤单抗治疗AS时，在初始负荷剂量后，维持给药仅需每4周一次，全年注射次数仅16次，相较阿达木单抗每两周一次、全年注射26次的频率[3-4]，司库奇尤单抗的使用更便捷、更方便患者的自我管理。
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小结

在使用生物制剂的诱导阶段，提高给药频率可迅速提高血药浓度，从而促使药物迅速发挥作用。从司库奇尤单抗治疗AS的案例来看，这一举措确能显著提高血药浓度、提高药物与靶因子结合比例、从而快速起效、发挥显著疗效，从长期来看，更方便患者的自我管理。对于不同生物制剂的使用，应结合其药代动力学特征以及患者自身情况来对给药方案进行适当优化，推进AS的个体化治疗。
王庆文 教授
在AS治疗领域，中国已上市了多种生物制剂，主要包括阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗（TNF-α抑制剂）以及司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）等。而大多数的生物制剂都有诱导阶段，也称为负荷剂量，适用于依赖药物浓度起效的药物。负荷剂量指在首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量，从而迅速提高血药浓度，使药物可快速发挥药效、加速治疗反应。
快速改善疾病症状为AS的治疗目标之一，而这些生物制剂中，司库奇尤单抗和英夫利西单抗的说明书中也明确提出，在初次用于AS治疗的一段时间内，应多次重复给药。在这一时期，通过提高初始用药频率，患者体内血药浓度将快速升高，达到稳定的有效治疗浓度，从而达到治疗效果、缓解疾病症状。
不同生物制剂的诱导期时间长短不一，这主要取决于其药代动力学特征。比如司库奇尤单抗的给药频率为前5周每周一次，后每4周给药一次。同时，在使用负荷剂量后，司库奇尤单抗的Cmax是单次给药后的3.78倍，总IL-17A水平（此时主要为与司库奇尤单抗结合的IL-17A）迅速升高，从而快速地改善患者的症状。MEASURE 2研究也表明，司库奇尤单抗治疗1周可缓解背痛，4周就可以显著缓解晨僵和疲劳，16周可显著降低疾病活动度，满足患者的治疗需求，增加患者的依从性。
在生物制剂加速发展的时代，期望见效快、缓解程度深、疗效持久的新靶点药物司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）为AS开启新的篇章，为AS患者带来新的希望。
专家简介

王庆文教授

  • 医学博士，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师

  • 北京大学深圳医院风湿免疫科 主任

  • 深圳北京大学香港科技大学医学中心免疫与炎症性疾病研究所所长

  • 亚太医学生物免疫学会基础免疫学分会常务委员

  • 中国医师协会风湿免疫分会委员

  • 广东省药学会风湿免疫用药专家委员会主委

  • 广东省医师协会风湿免疫分会副主委

  • 深圳市医学会风湿病分会主委

  • 深圳市医师协会风湿免疫分会创会及第一届会长

  • 承担并完成国家自然基金及省市级课题十六项，获省级科技进步奖两项，市级科技进步奖一项

  • 以第一作者或通讯作者发表论文70多篇，其中SCI收录论文18篇

参考文献：
[1] Nahler G. Dictionary of Pharmaceutical Medicine. 2009. doi: 10.1007/978-3-211-89836-9_796
[2] 黄守坚, 等. 新医学, 2003, 34(10): 639-640.
[3] 林碧蓉, 等. 第十三次临床药理大会论文汇编. 2012-10-26.
[4] 司库奇尤单抗注射液说明书
[5] 阿达木单抗注射液说明书
[6] 英夫利西单抗使用说明书
[7] 戈利木单抗注射液说明书
[8] Gerard Bruin, et al. J Clin Pharmacol. 2017, 57(7):876-885.
[9] van der Heijde D，et al. Ann Rheum Dis. 2017, 76(6):978-991.
[10] Deodhar AA, et al. Arthritis Rheumatol. 2016, 68(12)2901-2910.
[11] Deodhar A, et al. Clin Exp Rheumatol. 2019, 37(2):260-269.
[12] Marzo-Ortega et al. 2019 ACR Annual Meeting. Poster 1504.
[13] Baeten D et al. N Engl J Med. 2015:373(26):2534-2548.
[14] Marzo-Ortega H et aL. RMD Open. 2017;3(2): e000592.
[15] Marzo-Ortega H et aL Arthritis RheumatoL 2018;70(suppL 10). Abstract 2556.
[16] M.C. Aichelburg, et al. Br J Dermatol. 2020, 182(1): 18–19.
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