BPR1K871，毫克至公斤级工艺开发
引言
BPR1K871的结构式如下图所示：
该化合物结构上含有喹唑啉片段、噻唑、脲、苯以及氨基等，是一个多杂原子、多芳烃、多官能团的化合物。
最初的药物化学合成化合物1如上图所示。以市售的2-氨基-4-氟苯甲酸、甲酰胺为起始物，在150 oC下反应，转化为中间体3。随后,与1,3 -丙二醇发生SNAr反应制备醚5。喹唑啉5在氯化亚砜中回流生成中间体6。随后,与噻唑乙胺(在实验室通过多于六步反应，以17.0%收率合成)在三乙胺存在下，以中等收率转化为关键中间体8。然后，在室温下与三氟乙酸反应，反应后碱处理，在柱纯化后获得高收率的游离胺9。中间体胺9与3-氯苯基异氰酸酯(10)反应生成11，产率63%。最后一步是氯化合物11与二甲胺在KI存在下的SN2反应生成二甲氨基，收率为36%。
上述合成路线已被报道，并在体外和体内评估激酶抑制/抗癌活性时，用于毫克级化合物1的合成。合成路线A由商用的2-氨基-4-氟苯甲酸(2)组成，总收率为7.7%(毫克)。然而，放大到克级合成产量下降严重。
为此，作者希望开发一条简便高效可放大制备化合物1的路线
逆合成解析
为了开发新的路线，作者首先对目标化合物进行逆合成解析：
对比原研药物合成路线，该路线的最大改变在于二甲胺基无需在后续引入，直接就选则了含有二甲氨基的氨基醇为起始物，
接下来，作者采用分析所得路线，进行毫克级的合成研究：
作者采用了分步法和一锅法尝试制备喹唑啉酮13，分步法第二步收率仅为65%；而该进后采用一锅法，两步收率在克级规模可以达到83%；随后，依然使用氯化亚砜进行氯化、与噻唑乙胺在三乙胺作用下进行SNAr反应，经稀盐酸处理后，三步总收率为31%；最后，与氯苯基异氰酸酯反应生成脲结构，以45%收率获得目标化合物
在毫克规模取得成功后，作者进一步尝试克级制备：
此次，氯化步骤，作者改用三氯氧磷，收率得到了提高，氯化和SNAr两步收率为52%；接下来，在脱Boc步骤，则以三氟乙酸替代盐酸，在克级规模（6.3 g）以接近定量反应得到游离胺；最后，与异氰酸酯顺利转变为相应的脲，克级收率73%
由此可知，虽然毫克级路线已经取得了成功，但是作者在克级合成路线时候，还是经过过很多工艺上的探索与改进，因此，虽然反应规模发生了质变，但是产率却得到了良好的提高。
接下来，作者进一步研究公斤级生产。为了进一步提高总体收率，对一些关键步骤，作者进行了进一步的反应优化与探索：
首先，对喹唑啉酮3的合成进行探索，分别对溶剂、反应温度、时间等进行调试。结果，发现乙醇为反应统计，在回流状态下反应40小时，目标化合物3的收率可以提高到93%。
第一步SNAr反应，经过探索后，在无溶剂状态，百克规模条件，120 oC反应，收率可以维持79%，并且产物纯度高达99.1%
该反应难点在于，中间体13溶解度差，后处理困难。作者最终发现，通过连续的液-液萃取，可以有效地分离纯化13；当然，在该过程中，如果使用乙酸乙酯在 pH ∼9–10时进行萃取，则产物中还会含有副产物17；如果改用二氯甲烷进行萃取，则存在季铵盐18这个副产物。最后，在pH>10时，使用乙酸乙酯进行萃取，可以获得高纯度的中间体13。
接下来，作者进一步研究氯化：
由克级规模可知，三氯氧磷替代氯化亚砜，氯化效果更佳，进一步研究反应的溶剂与温度，结果发现乙腈为该反应的最优溶剂，克级规模在65 oC反应优秀，并且反应在两个小时内完成。当反应规模进一步扩大到百克时，需要提高反应温度至回流，并且延长反应时间至8小时，令人欣慰的时，产物纯度高达96.7%，并且杂质含量降低至2.1%。
得到氯化合物后，进一步研究SNAr反应：
筛选了三乙胺、碳酸钾和DIPEA后，发现DIPEA为碱反应更优；溶剂经过测试后，乙腈为优选，最终在500 g规模，65 oC反应9小时，目标胺的纯度可达95%以上
随后，依然采用克级规模时候优化的方法，以TFA脱去Boc，收率接近定量
最终，目标化合物的制备：
优化后，作者采用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，百克规模，仅需在35 oC下反应5小时，即可以92.9%收率、97.7%纯度制备得到目标化合物1.
最终，经过工艺优化后，公斤级制备路线如下所示：
采用该路线，单次即可完成3 kg目标化合物1的合成。该路线总收率达到16.5%，并且最终产物纯度达到了97.8%。