降低膜性肾病尿毒症风险的新药，贝利尤单抗了解一下

膜性肾病，是引起成人肾病综合征最常见的一种病理类型。膜性肾病不治疗的情况下，其自然病程被认为遵循“三分之一原则”：

也就是约三分之一的人自发缓解（自己好了），三分之一有持续性蛋白尿，三分之一发展为尿毒症。

面对自发缓解希望小而尿毒症风险大的膜性肾病肾友，医生通常需要用到免疫抑制剂的方案来遏制病情发展，比如激素联合环磷酰胺、环孢素等。

就像大家常说的“以毒攻毒”，这些免疫抑制剂效力强，但患者要承受的副作用通常也比较大，而且治好了之后，还是有部分患者会面临多次复发。

因此，对于我们中高危尿毒症风险的膜性肾病患者，亟需效果好但副作用没那么大的药。

今天，就有请葛树旺教授给我们介绍一款新药---贝利尤单抗！

1.

贝利尤单抗有何作用？

我今天跟大家聊的贝利尤单抗，它和膜性肾病治疗领域的后起之秀---利妥昔单抗相同，均属于单克隆抗体，它们通过“消灭”（耗竭）患者的B细胞，来达到治疗目的。

为什么消灭B细胞可以治疗膜性肾病呢？

这就要从膜性肾病的发病机制说起，原发性膜性肾病是一类自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的意思就是，患者体内有一种或者多种自身抗体攻击自己的组织器官。

如果大家平时听说过“抗体”这个词，应该知道，抗体一般是好的，它们的存在，能给我们抵抗外来病毒和细菌的伤害。比如说，如果身体里产生了针对乙肝病毒的抗体，那么当我们接触到乙肝病毒的时候，特异性抗体就会消灭乙肝病毒避免机体被乙肝病毒感染。

但原发性膜性肾病患者得病，却是因为身体产生了一类“坏”抗体（主要为抗PLA2R抗体），坏抗体很傻欺负自己人，专找肾脏的茬，无辜的肾脏被这些抗体攻击得遍体鳞伤。

那么，我们医生的任务就是帮膜性肾病患者把坏抗体消灭，这样就不会攻击肾了。

坏抗体是谁在源源不断产生的呢？

B细胞！

冤有头债有主，我们灭掉了B细胞，理论上来说，也就灭掉了产生抗体的源头，肾病也就可以缓解了。

利妥昔单抗是通过识别B细胞表面的CD20分子，打掉B细胞，而贝利尤单抗，是通过结合血液中的B淋巴细胞刺激因子（BLyS），减少了B细胞生存需要的刺激因子，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗膜性肾病的目的。一般这些靶向药的副作用，比长期用免疫抑制剂小一些。

这就是贝利尤单抗能起效的理论基础！理论归理论，实际效果到底如何，我们还得对患者进行临床观察！

2.

实际效果如何？

这是发表在著名肾脏病医学期刊NDT，一项关于贝利尤单抗治疗膜性肾病的研究。

研究招募了14例确诊为特发性膜性肾病的患者，他们经过至少3个月RAS阻断剂治疗后（如“XX普利类”和“XX沙坦类”药物），仍有肾病范围蛋白尿（肾病范围蛋白尿指的是蛋白尿大于3.5g/天），给予贝利尤单抗单药治疗10mg/kg，每2-4周给药一次，共2年时间。

分析治疗期间和治疗后患者蛋白尿（尿蛋白使用uPCR即尿蛋白/肌酐比评估）、抗PLA2R抗体、白蛋白、胆固醇、B细胞亚群。

14人中，有11个人最终完成了主要终点研究，另外3人因为药物过敏、蛋白尿没有缓解、肾功能恶化退出。

最终在研究结束时，11人中共有9名患者达到完全或部分缓解，其中1例完全缓解。

患者抗PLA2R抗体水平在12周开始有明显下降，到在28周时，抗PLA2R抗体下降了73%，尿蛋白在36周时开始有明显下降。抗体下降50%的时间先于尿蛋白下降50%至少16周。在104周时，贝利尤单抗停药，然后继续停药观察，观察到128周，抗体和蛋白尿都没有反弹。

副作用方面，和利妥昔单抗类似，主要是感染和过敏，呼吸道感染最常见，只有一例感染比较严重（蜂窝织炎），29%出现了药物过敏（不过只有1例因为药物过敏不能耐受退出）。

因此，这项研究证实了贝利尤单抗的效果，通过减少B细胞和PLA2R抗体，确实可以使膜性肾病缓解。

这项研究为贝利尤单抗治疗原发性膜性肾病奠定了基础，相信后续还会出现更多的临床研究评价贝利尤单抗单用或联合其他药物治疗原发性膜性肾病的有效性和安全性！

在我国，贝利尤单抗目前已经批准用于系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮也是一类与自身抗体有关的自身免疫性疾病）。未来，如果有更多临床研究能够证实贝利尤单抗治疗膜性肾病的疗效，那么贝利尤单抗将会成为治疗膜性肾病的一个有效武器！

参考文献：Barrett, Christine et al. “Effect of belimumab on proteinuria and anti-phospholipase A2 receptor autoantibody in primary membranous nephropathy.” Nephrology, dialysis, transplantation 2020