中国首个选择性RET抑制剂！基石药业普吉华®(普拉替尼)新适应症申请被纳入优先审评：治疗甲状腺癌!

2021年04月26日讯 /生物谷BIOON/ --基石药业(CStone Pharmaceuticals)近日宣布，选择性RET抑制剂普吉华®（普拉替尼胶囊，pralsetinib）扩展适应症申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理并被纳入优先审评，该项扩展适应症包括：（1）需要系统性治疗的晚期或转移性转染重排（RET）基因突变甲状腺髓样癌（MTC）；（2）需要系统性治疗且放射性碘难治（如放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌（TC）。

今年3月，NMPA批准普拉替尼（pralsetinib）以商品名普吉华®上市销售，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。值得一提的是，普吉华®是中国首个获批的选择性RET抑制剂。

此次普吉华®扩展适应症的受理是基于一项全球I/II期ARROW临床研究，该研究旨在评估普拉替尼在RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺癌以及其它携带RET变异的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

2020年9月，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布了ARROW研究RET突变MTC患者的数据。截至2020年2月13日数据截止日的结果显示，在接受400mg每日一次的起始剂量的疗效可评估的患者中，普拉替尼具有强效而持久的抗肿瘤活性。在53名既往接受卡博替尼（cabozantinib）或凡德他尼（vandetanib）治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为60%（95%CI:46%-74%），一例缓解待确认，中位持续缓解时间（DOR）尚未达到（95%CI:不可评估）。在19名未经系统性治疗的患者中，确认的ORR为74%（95%CI：49%-91%），中位DOR尚未达到（95%CI:7个月-不可评估）。在ARROW研究包括RET变异的438名肿瘤患者中，研究者报告的最常见的治疗相关不良事件（≥15%）是天门冬氨酸转氨酶升高、贫血、丙氨酸转氨酶升高、高血压、便秘、白细胞计数降低、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低和高磷血症。

普拉替尼（pralsetinib）是一种口服、强效、选择性RET抑制剂，由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines公司开发。2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines公司达成了独家合作和许可协议，获得普拉替尼在大中华地区，包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家开发和商业化权利。

值得一提的是，2020年7月，罗氏与Blueprint Medicines签署一项许可及合作协议，获得了在美国以外地区（不包括大中华区）合作开发和商业化口服RET抑制剂普拉替尼的独家权利。在美国，罗氏旗下基因泰克获得了普拉替尼联合商业化权利，并平等分享利润。

普拉替尼的英文商品名为Gavreto，于2020年9月率先获得美国FDA批准治疗肺癌、2020年12月获FDA批准治疗甲状腺癌。在美国，该药适用于治疗：（1）经FDA批准的检测方法检测证实为转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成年患者；（2）需要系统治疗的12岁及以上晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和儿童患者；（3）以及需要系统治疗且放射性碘（如适用）难治的12岁及以上晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者。

普拉替尼pralsetinib分子结构式（图片来源：aobious.com）

RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。

普拉替尼（pralsetinib）是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。

Retevmo-selpercatinib分子结构式（图片来源medchemexpress.cn）

值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于2020年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。

用药方面，Retevmo每日口服2次，可与或不与食物同服。Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。该药适用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）

原文出处：基石药业、生物谷