盘点2020｜袁双虎：非小细胞肺癌放疗进展盘点
作 者 简 介
袁双虎
2020年非小细胞肺癌放疗进展盘点
魏玉春，袁双虎
山东第一医科大学附属肿瘤医院放疗科
pN2 PORT能否带来生存获益？2020年ESMO年会公布的Lung ART研究结果挑战了之前对于pN2患者推荐术后放疗的治疗方式。研究结果显示，术后适形放疗（post-operative conformal radiotherapy，POCRT）对IIIA N2期NSCLC术后患者的复发和生存率没有明显改善，POCRT组和对照组患者的3年DFS率分别为47.1%和43.8%，中位DFS分别为30.5个月和22.8个月（HR=0.85，P=0.16），3年生存率分别为66.5%和68.5%。然而，采用直线加速器或3DCRT/IMRT技术进行PORT的多项研究结果显示，与对照组相比，PORT可改善II-III期NSCLC患者的5年OS（27%∶20%，P=0.0036）[2]。一项基于NCDB数据的研究显示，N2患者术后行PORT可延长总生存（HR=0.77）[3]。Corso等[4]的研究也得出了同样的结论。对于II-III期NSCLC患者，PORT组和对照组患者的5年OS时间分别为34.1%和27.8%（P<0.001）。ANITA随机对照临床试验结果显示，无论辅助性化疗组还是无化疗组，N2患者术后进行放疗都能提高总生存[5]。分析Lung ART结果发现，PORT组患者的叶切后V20限量≤31%，全肺切V20限量≤22%，分别高于北京大学肿瘤医院的<20%和<10%；放疗技术方面，89%的患者使用了3DCRT，不同于目前常用的IMRT和VMAT。因此，对于pN2 NSCLC患者摒弃术后放疗恐怕言之尚早，尚需更严格的评估。
EGFR突变局部晚期NSCLC：放疗联合靶向治疗可以改善PFS时间和OS时间。2020年ASCO年会报道了国内的一项真实世界研究。研究回顾性分析了9家医院的367例EGFR突变不可切除III期NSCLC患者的临床结局，按照治疗模式分为三组：放疗+TKI组、放化疗组和upfront TKI组，三组患者的PFS时间为21.6个月∶12.6个月∶16.5个月（P<0.001），OS时间为67.4个月∶54.2个月∶46.5个月（P=0.055）。该研究认为，一线使用放疗联合TKI与更好的预后相关，而前期单药TKI进展后RT的治疗模式，患者生存不佳[6]。
局部晚期NSCLC：放疗技术的改进带来显著生存获益。今年，放疗领域权威杂志Radiotherapy and Oncology发表了一篇关于加速大分割放疗（58.8Gy，2.8Gy/F，4周）同步联合足量化疗治疗局部晚期NSCLC的I/II期临床研究[7]，共入组92例患者，中位OS时间为38个月（95%CI：27～49），中位PFS时间为25个月（95%CI：14～36）；13例患者出现≥III级急性放射性食管炎，2例III级急性放射性肺炎，3例II级晚期肺毒性。该研究的生存结果令人欣喜，但治疗相关不良反应的发生也是值得关注的问题。CRTOG1601是国内的一项多中心临床研究，探索了PET/CT引导的个体化自适应放疗剂量分割模式（放疗前半程：GTV 2.2-2.4Gy/f，PTV 2.0Gy/f；放疗后半程：GTV 2.2-3.8Gy/f，PTV 2.0Gy/f）对比标准剂量分割模式（60Gy/2Gy/30f）的疗效和安全性。共入组226例拟行根治性放化疗的局部晚期NSCLC患者，两组患者的PFS时间分别为15.1个月和11.6个月（P=0.001）；OS时间分别为44.6个月和28个月（P=0.001），个体化自适应放疗较标准剂量分割显著改善患者的PFS时间和OS时间，而未增加毒副反应，有望成为个体化增量放疗的有效方法[8]。
放疗联合免疫治疗在局部晚期NSCLC中的研究众多，且成绩斐然。免疫治疗是肿瘤治疗领域的重大突破，但是单药治疗NSCLC只有20%左右的有效率；放疗作为肿瘤治疗的传统手段之一，是免疫治疗天生的“Partner”。
今年PACIFIC研究的四年随访结果在ESMO舞台上闪亮登场，III期NSCLC同步放化疗后联合德瓦鲁单抗巩固治疗的4年OS率为49.6%，显著高于对照组的36.3%（HR=0.71）。亚组分析显示，德瓦鲁单抗的获益趋势在各亚组患者中均可体现。除了临床疗效，大家同样关心药物的毒副作用。PACIFIC研究的安全性分析显示，德瓦鲁单抗组和安慰剂组在总不良反应（adverse event，AE）和3/4级AE发生率上持平，总AE发生率为96.8%∶94.9%，3/4级AE发生率为30.5%∶26.1%[9]。其他各种免疫药物也纷纷开展了类似PACIFIC模式的系列研究。LUN 14-179研究是针对不可切除的III期NSCLC患者同步放化疗后帕博利珠单抗巩固治疗的2期临床实验，共纳入92例患者，中位随访时间32.2个月，中位TMDD为30.7个月（95%CI：18.7个月～未达到），明显长于历史对照组的12个月（P<0.001）；中位PFS时间为18.7个月（95%CI：12.4个月～33.8个月）；中位OS时间为35.8个月（95%CI：24.2个月～未达到）；预估的1年、2年和3年OS率分别为81.2%、62%和48.5%。TMDD、PFS及OS之间与PD-L1的MPS状态没有统计学差异，3～5级肺炎的发生率与单独放化疗的报道相似[10]。此外，还有正在进行中临床实验，如KEYLYNK012研究（不可切除III期NSCLC同步帕博利珠单抗放化疗+序贯帕博利珠单抗巩固对比PACIFIC模式）和CheckMate 73L研究（不可切除III期NSCLC Nivo同步放化疗+序贯Nivo+IPI对比PACIFIC模式）。
免疫治疗时机提前安全可耐受，带来生存获益。AFT-16是一项II期研究，探索了根治性放化疗前后给予阿替利珠单抗治疗不可切除III期NSCLC的疗效。自2017年11月至2019年7月，13个研究中心共纳入64例患者，12周时评价疗效，DCR率为77.7%，PR率30.7%，SD率为46.8%，患者耐受性良好，有理由进一步开展免疫检查点抑制剂诱导治疗的研究[11]。KEYNOTE-799是一项II期临床研究，探索了帕博利珠单抗联合同步放化疗一线治疗不可切除III期NSCLC的安全性和疗效。2020年ASCO年会报道了165例pIIIA-C NSCLC患者的数据，随机分为组A（n=112，NSCLC，化疗方案选择紫衫类+铂类）和组B（n=53，只有非小非鳞NSCLC，化疗方案为培美曲塞+铂类），两组间的ORR为67%∶56.6%，≥6个月的DOR为91.1%∶100%，6个月的PFS率为81.4%∶85.2%，6个月的OS率为87.2%∶94.8%，≥3级肺炎发生率为8%∶5.5%；≥3级副反应发生率为64.3%∶41.1%，5级肺炎发生情况为4例∶0例。该研究认为，帕博利珠单抗联合同步放化疗有可喜的抗肿瘤效应，且毒性符合预期[12]。
IV期NSCLC：放疗与免疫治疗结合的探索“余热未减”。来自FORCE实验的首次结果表明纳武利尤单抗联合放疗治疗晚期NSCLC的ORR为8.3%，并未达到预期的19%[13]。COSINR研究为一项随机I期对照研究，目的是评价SBRT同步或序贯伊匹木单抗、纳武利尤单抗治疗初诊IV期NSCLC的安全性和总生存。研究结果显示，SBRT同步或序贯双免疫疗法安全可行，同步组患者的不良反应发生率略高于序贯组，PFS时间为6.16个月，化疗的中位时间至少18个月，中位OS时间至少21个月，但两者都还没有达到[14]，期待该研究的进一步报道。NCT03812549研究报道了国产PD-1单抗（信迪利单抗）联合低分割（30Gy/3F）治疗PD-L1阳性初治NSCLC的安全性和耐受性。该研究中可测量患者中ORR达78.6%，中位PFS时间达11.9个月（95%CI：7.2～未达到），其中40%（6/15）患者出现进展，8例患者仍在治疗。该研究结果表明，少分割的低剂量放疗+信迪利单抗安全可耐受，考虑可能是因为低剂量放疗的加入增加了系统治疗的抗肿瘤效应[15]。2020年MD Anderson癌症中心报道了基于两项随机研究的汇总分析，结果发现放疗联合免疫治疗可显著提高射野外病灶的ORR，显著改善PFS时间和OS时间；消融性放疗的ORR显著高于常规放疗[16]。
肺癌脑转移：双免疫联合SRS治疗具有持久疗效。一项关于NSCLC脑转移患者的I期研究显示，同步纳武利尤单抗、伊匹木单抗双药免疫联合SRS治疗脑转移安全，中位颅内PFS时间为9.7个月，颅外ORR为33%，颅外中位缓解时间为9.1个月，对颅内、外病灶均有较持久疗效[17]。
IV期NSCLC：在一线免疫治疗联合SBRT、SBRT逆转免疫治疗耐药等方面，放疗都初步显示出了积极作用。Sett等探索了抗PD-1治疗期间进展的转移患者继续抗PD-1并同步SABR治疗的疗效，结果ORR可达40%（17/42），局部控制率为74%（31/42），远隔效应为65%（22/34），但尚需随机对照研究明确OS和PFS获益[18]。
吉非替尼+同期放疗改善晚期NSCLC患者的生存。West Japan Oncology Group 6911L研究纳入了初诊的EGFR（+）局部晚期NSCLC患者，接受吉非替尼（250mg/d，2年）联合同期胸部放疗（64Gy/32F），结果显示患者2年的PFS率为29.6%，中位PFS时间为28.6个月，中位OS时间为61.1个月，ORR为81.5%，其ORR、PFS时间以及2年PFS率均优于已报道的III期NSCLC同步放化疗患者。该研究的主要复发模式为野外复发，其中脑转移的发生率最高[19]，因此，预防脑转移的策略是今后需要考虑的重点之一。该研究中，3级及以上不良反应包括疲乏、皮肤反应以及食欲下降，总发生率为3.7%；放射性肺炎常见，但多数为轻度。文献报道，TKI相关的间质性肺炎的发生率为1%，放射性肺炎的防控有待进一步研究。SINDAS是一项III期随机临床研究，对寡转移灶进行前线SBRT联合TKI可显著改善EGFR突变IV期肺腺癌患者的PFS时间和OS时间。研究入组了133例EGFR突变的IV期肺腺癌患者，对比单药TKI治疗与TKI治疗联合所有病灶SBRT的疗效，中位PFS时间为12.5个月∶20.2个月（HR=0.62，P<0.001），中位OS时间为17.4个月∶25.5个月（HR=0.68，P<0.001），且两组的不良反应发生率相当[20]。
放疗联合免疫治疗的时机不同，潜在的不良反应不同。据报道胸部放疗前和放疗中应用PD-1单抗较放疗后应用显著增加放射性肺炎的发生率（60%∶28%，P=0.01），且肺炎发生的时间提前（2.0个月∶2.9个月，P=0.05）[21]。结果表明，放疗后免疫治疗较放疗前或同步免疫治疗更能规避不良反应。BTCRC LUN 16-081研究认为，III期NSCLC患者同步放化疗后进行巩固免疫治疗时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组>3级毒性的发生率高于单药纳武利尤单抗，且导致了较高的治疗中断率[22]。
一项多中心回顾性研究（HOPE-005/CRIMSON）展示了真实世界接受放化疗后巩固免疫治疗患者肺炎的发生情况，4/5的患者发生治疗相关的肺炎，但多数（60%）为无症状性肺炎，V20是发生症状性肺炎的独立危险因素[23]。一项基于美国退伍军人数据的研究显示，放化疗后巩固免疫治疗患者肺炎的发生率高于已有临床研究报告[24]，其中无症状性肺炎占39.8%（49/123），症状性肺炎占21.1%（26/123）；2级肺炎占7.3%（9/123），3级肺炎占11.4%（14/123），4级肺炎占1.6%（2/123），5级肺炎占0.8%（1/123），急性过敏反应占4.1%（5/123）。
放射性防护剂的使用降低放疗不良反应的发生。2020年纽约质子中心Simone Ⅱ, C.B等在ASTRO会议上报道了一项Ib/2a期临床研究[25]，主要是探索放射性防护剂——纳米染料木素在NSCLC同步放化疗中的安全性和有效性。研究结果显示，标准同步放化疗基础上联合BIO 300（美国国防部发现的一种放射防护剂，染料木素是其中的活性成分），患者耐受性的良好，≥2级的血液学、肺、食管毒性均低于历史对照，中位随访时间15.9个月，中位PFS时间为15.6个月，OS未达到，远期生存可期。然而，NCT02115464的II期随机对照研究中显示[26]，对于局部晚期NSCLC，同步放化疗基础上联合二甲双胍增加治疗的不良反应，同时降低生存。因此，不支持二甲双胍作为“放疗增敏剂”与放化疗联合治疗局部晚期NSCLC。
[1] Gao S, Li N, Wang S, et al. Lung cancer in people’s republic of China[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10):1567-1576.
[2] Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol, 2006, 24(19):2998-3006.
[3] Role of postoperative radiotherapy in pathologic stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer in a prospective nationwide oncology outcomes database. Alex H, JTO Vol. 12 No.2:302-313.
[4] PMID:26101240. J Clin Oncol. 2015 Sep 1;33(25):2727-34.
[5] Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, stage II, or stage IIIA non-small cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant navelbine international trialist association (ANITA) randomized trial, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72:695-701.
[6] 2020 ASCO abs 9047.
[7] Radiotherapy and Oncology 148 (2020）174-180.
[8] Individualized adaptive radiotherapy versus standard radiotherapy with chemotherapy for patients with locally advanced non-small cell lung cancer: A multicenter randomized phase III clinical trial CRTOG 1601. 2020 ASTRO S105.
[9] LBA49-Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: 4-year survival update from the phase III PACIFIC trial. 2020 ESMO.
[10] Cancer 2020;0:1-9. DOI: 10.1002/cncr.33083.
[11] 2020 ASCO abs 9045.
[12] 2020 ASCO abs 9008.
[13] Abstract LBA58-ORR in patients receiving Nivolumab plus radiotherapy in advanced Non-small cell lung cancer- first results from the FORCE trial.
[14] A randomized phase I trial to evaluate concurrent or sequential ipilimumab, nivolumab, and stereotactic body radiotherapy in patients with stage IV non-small cell lung cancer (COSINR Study）, 2020ASTRO S72.
[15] Safety and tolerability of sintilimab in combination with radiotherapy in treatment naïve PD-L1 positive stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC), 2020ASTRO S72-73.
[16] 2020 ASCO abs 9548.
[17] 2020 ASCO abs 2531.
[18] Immuno-SABR reboots the immune response in patients with metastatic NSCLC and melanoma in progression to anti-PD-1 therapy, 2020ASTRO S73-74.
[19] 1236MO-A single-arm phase II study of gefitinib with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable locally-advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation (West Japan Oncology Group 6911L.
[20] 2020 ASCO oral 9508.
[21] 1097P-Application of anti-PD1 drugs before or during thoracic radiotherapy increases the incidence of radiation pneumonia compared to the application after radiotherapy. 2020 ESMO.
[22] 2020 ASCO abs 9010.
[23] 2020 ASCO abs 9039.
[24] 2020 ASCO abs 9034.
[25] A phase 1b/2a study evaluating the pharmacokinetic, safety, and efficacy of nanogenistein in combination with chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. 2020 ASTRO S103.
[26] Randomized phase II trial of metformin in combination with chemoradiotherapy (CRT）in locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC): OCOG-ALMERA trial (NCT02115464)，2020ASTRO S104.