全球乙肝在研新药盘点！你想知道的都在这里
仅供医学专业人士阅读参考
「消化新药来了」，有你想知道的药物新进展！
乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝炎是全球常见的感染性疾病，其具有传染性较强、传播途径多样、流行性广泛和发病率高等特点。中国曾是世界上乙肝感染率最高的国家，尽管近年来感染率得到了有效的控制，但如何治愈慢性乙型肝炎患者仍是尚未攻克的难题。
目前，慢性乙肝的治愈目标可分为三种：
（1）部分治愈， 指一定疗程后血清HBV DNA持续检测不到，但血清HBsAg仍可检出；
（2）临床治愈， 指一定疗程治疗后血清HBsAg消失，血清中HBV DNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻等；
（3）完全治愈， 指血清HBsAg检测不到，HBV DNA完全清除。
目前，慢性乙肝患者通过一线药物疗法很容易实现部分治愈，而追求完全治愈目前仍不现实。 相对而言，临床治愈具有较高的可行性，追求临床治愈可使患者的临床结局得到很大程度的改善。 因此，临床治愈也是众多在研新药追求的治疗目标。 本文对近年来慢性乙肝在研的几个代表性药物进行盘点。
01
乙肝病毒（HBV）靶向疗法
▎直接靶向疗法——HBV核心蛋白抑制剂
（1）ABI-H0731和ABI-H2158 ，Ib~II期临床试验
在一项Ib期临床试验中，给HBeAg阳性和阴性患者服用ABI-H0731，试验剂量分别为100mg、200mg和300mg，治疗28天时各组HBV DNA皆显著下降，其血清HBV RNA也相应下降，但HBeAg和HBsAg无明显下降。在另一项Ib研究中，HBeAg阳性CHB患者服用第二代核心蛋白抑制剂ABI-H2158 （剂量300mg） 治疗14天，HBV DNA和HBV RNA皆出现下降，但HBsAg未发生显著变化。
（2）甲磺酸莫赛定 ，联合治疗II期临床试验
甲磺酸莫非赛定是中国首个开展临床研究的A类核心蛋白抑制剂，IIb临床试验结果显示，在治疗24周时，GLS4/RTV （利托那韦） 联合恩替卡韦治疗组HBV RNA和HBSAg下降程度明显优于恩替卡韦单药组。
▎间接靶向疗法——HBV基因表达抑制剂
（1）JNJ3898，I期临床试验
JNJ3898是针对HBV所有RNA的小干扰RNA （small interfering RNA,siRNA） 在Ib临床试验中，给HBeAg阳性或阴性、核苷 （酸） 治疗或初治患者，在第0、28天和56天注射本品同时口服TDF或ETV直到治疗结束。结果显示，本品可以产生大于1 log10IU/ml 的HBsAg下降，而且能持续未次给药后48周，同时伴有HBV RNA、HBсrAg及HBeAg水平下降 （EASL2020年会资料） 。
（2）VIR 2218，II期临床试验
VIR 2218是与GalNAc结合的siRNA，针对HBV基因重叠区，能阻断所有HBV mRNA的表达。在HBeAg阳性/阴性患者中，间隔4周皮下注射两针200mg，可以使HBsAg水平降低1 log10IU/ml以上。在24周时，HBsAg平均下 降1.43 log10IU/ml。
（3）RG6346，II期临床试验
RG6346是人工合成的与GalNA结合的双链RNA干扰 （double-stranded RNA interfering,dsRNAi） ，能诱导各种HBsAg mRNA降解。在Ia/IIb期临床验中，HBeAg阳性/阴性乙肝患者均有显著、持续的HBsAg降低，在停药后仍可持续300多天。此外，该药安全性和耐受性良好，仅有几例初治患者有自限性ALT升高。
02
宿主免疫系统靶向疗法
（1）R07020531，联合治疗II期临床试验
R07020531是Toll样受体7 （Toll-like receptor T,TLRT） 激动剂，Ib期临床试验显示，在HBV DNA抑制的乙肝患者中，口服6周仅有小幅度HBsAg下降，但可持续到停药后6周 [美国肝病研究学会(AASLD)2019年会资料] 。
（2）GS9688，II期临床试验
GS9688是TLR8激动剂，在IIa期临床试验中，48例HBeAg阳性/阴性患者，已接受口服抗病毒药物治疗，继续口服抗病毒药物后治疗24周，HBsAg水平轻度下降，并持续到停药后24周。但HBsAg转阴率仅为5%。健康人和CHB外周血单个核细胞 （PBMC） 体外试验表明，GS-9688的作用机制可能是通过诱导PBMC产生多种细胞因子，从而活化多种抗病毒效应T细胞，对不同的免疫调节细胞亚群有不同的调控作用 （EASL2020年会资料） 。
表1:其他在研药物进展汇总
乙肝的新药研发一直都是艰难曲折的，近年来并未出现令人惊喜的重要进展。从2020年开始，由于疫情影响，大部分的在研药物处于进展缓慢甚至停滞的状态。因此，一些药企公司开始对药物的联合治疗方案进行了探索。在未来，慢性乙肝的治疗和新药研发仍任重道远，但我们对于慢性乙肝完全治愈目标的追求永不会停止。
参考文献：
[1]贾继东,牛俊奇,尤红,等.2020年慢性乙型肝炎治疗和新药临床研究进展[J].中华肝脏病杂志,2021,29(2):97-101.
[2]EASL 2020年会资料.
[3]Hepatitis B Foundation官网资讯：https://www.hepb.org/
本文首发：医学界消化肝病频道
本文作者：刘寒旸
本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师
责任编辑：Mary
版权申明
- End -