科研 | Trends in Microbiology:母婴菌群垂直传递对生命早期的影响
编译:寒胜,编辑:小菌菌、江舜尧。
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人类微生物组与健康之间的联系引起了人们对其治疗方法的极大兴趣。在生命早期调节人体微生物组的可能性很高,并且由于早期微生物组比成年人表现出更多的灵活性,因此具有对人类发展产生深远影响的巨大潜力。人类微生物群,类似于人类遗传学,可以从母亲传给婴儿,为早期微生物群的获取、后续发展和潜在的干预机会提供了见解。在此,作者回顾了母体微生物群在妊娠、分娩和婴儿期的适应性,早期微生物群的获得和发展,并着重叙述了最近关于阐明母婴微生物群传递方面的研究。作者还进一步讨论了母婴微生物传递的形成,最后提出了未来研究的潜在方向,以促进人们对这一领域的了解。
论文ID
原名:Maternal Vertical Transmission Affecting Early-life Microbiota Development
译名:母体菌群垂直传递对后代生命早期的影响
期刊:Trends in Microbiology
IF:11.974
发表时间:2019年9月
通信作者:Catherine Stanton
通信作者单位:爱尔兰科克大学APC微生物研究所
综述内容
1 人类微生物组
2 妊娠、分娩和婴儿期的母体微生物群
在正常和健康的妊娠过程中及之后,雌性激素分泌,免疫状态和新陈代谢发生重大变化,肠道,阴道和母乳中的微生物群也发生了重塑(图1)。由于进化而产生的这些微生物变化不仅可能促进胎儿的发育,而且有利于有益和特定的微生物群转移到下一代。
图1 妊娠期间和妊娠后母体微生物群的动态变化,以及生命早期母婴微生物群的传递
在怀孕期间和怀孕后,母亲的肠道、阴道和母乳中的微生物群会发生巨大的变化。例如,放线菌门和变形菌门的成员在怀孕期间肠道内增加。同样,在怀孕期间阴道内的乳酸菌增多,但在怀孕后减少,在哺乳期间母乳中有一个丰富的核心微生物群。与后来的母乳相比,初乳中母乳菌群的总体多样性较高。相反,怀孕期间阴道和肠道菌群的多样性降低,并在分娩后恢复到基线。在生命的早期,大部分贡献的微生物群来自母体肠道(主要和持久性),皮肤和阴道(较短和较短的时间),母乳以及其他非母体来源受分娩方式,抗生素,胎龄,饮食和人类遗传学的影响。
3 肠道微生物组
4 阴道微生物群
5 母乳微生物群
母乳不仅为婴儿提供必要的营养物质,而且还具有各种各样的功能调节因子,可直接或间接地保护婴儿免受呼吸道和胃肠道感染以及炎症性疾病的侵害。人乳中的低聚糖(HMOs)是可溶的、可变的,但对婴儿来说是不可消化的碳水化合物,主要由2,-fucosyllactose组成,占所有HMOs的20%- 30%。HMO具有益生元的多种作用,包括抗菌活性,调节肠上皮细胞免疫反应,促进有益细菌(例如双歧杆菌)的生长以及婴儿的成长。随着数十万年的进化,母乳中还存在共生微生物,其中包括700多种细菌,浓度约为1000个菌落形成单位(CFUs/ ml),可改善营养物质的代谢和吸收,并增强婴儿免疫系统和肠屏障以及肠脑轴的发育。人乳微生物群的起源尚不明确,但有人提出微生物会通过肠癌途径从母体肠道转移到乳腺。母乳喂养期间,母乳微生物群也可能源于母体皮肤和婴儿的口腔,从而使微生物有机会像典型的口腔微生物一样流回乳腺,例如Veillonella,Leptotrichia和普雷沃氏菌在母乳样本中已检出。此外,母乳微生物群的分布与母婴社交网络的广度以及婴儿与其他人(如照顾者)互动的频率有关,表明母乳的水平微生物来源。
在人类泌乳过程中,母乳微生物群的组成和多样性会发生变化。基于不依赖培养的方法,研究表明,具有高度多样性的初乳在成分上与过渡乳和成熟乳不同,初乳的优势属为魏瑟拉(原称Leuconostoc)和Leuconostoc,其次是葡萄球菌、链球菌和乳球菌。相比之下,母乳含有一组核心细菌属(平均相对丰度为1%),主要是假单胞菌、葡萄球菌和链球菌,尽管其他一些成员在不同的研究中有所不同,这可能是由于不同的泌乳期。例如,1-4周的核心乳菌群也包括雷氏菌,黄杆菌,丙酸杆菌,伯克霍尔德氏菌,罗氏菌,双歧杆菌,棒状杆菌,布鲁氏菌和短杆菌属。将调查期延长至3个月时,由Elizabethkingia, Variovorax,双歧杆菌,黄杆菌,乳杆菌,嗜单胞菌,短杆菌属,金黄色葡萄球菌和肠杆菌组成的另外9个属构成了核心乳菌群。然而,在cabera-rubio等的研究中,1个月和6个月大的主要属是Weissella、Leuconostoc和Lactococcus。母乳微生物群的差异可能与母体健康状况、采样时间、分娩方式、地理位置以及细菌基因组的DNA提取方法和目标区域有关。例如,来自肥胖母亲的母乳中的微生物群具有不同的组成,与来自正常体重母亲的样本相比,其多样性有所下降。肥胖母亲在初乳和葡萄球菌中乳酸菌的丰度在哺乳期的前6个月有所增加。与顺产的母亲相比,那些通过剖腹产分娩的母亲显示出了减少的白色圆锥藻科的数量和增加的肉杆菌科的数量,这被观察到在整个泌乳期间持续存在。在患有乳腺炎的妇女中,金黄色葡萄球菌在母乳微生物群中占主导地位,微生物群多样性下降,细菌病原体增加。
6 生命早期的肠道微生物群
人类肠道菌群在生命的不同时期具有独特的组成和功能特征。在生命的早期,尽管肠道菌群的许多特征尚待揭示,但肠道菌群是一个复杂而动态的生态系统,它在各种免疫,代谢,发育和生理活动中起着基本作用和/或必不可少的驱动力,最终影响宿主健康。由于胎盘是否无菌的想法尚存争议,人类中首批定殖菌群的确切时机仍存在争议。一些证据表明人胎盘组织和羊水中存在微生物群。但是,后来证明足月分娩或自然早产引起的胎盘微生物群是由周围环境的污染引起的。此外,在胎盘中发现的细菌通常来自肠道或成人皮肤,这些细菌受到来自细胞和血清的抗菌防御的挑战,是否能在漫长的妊娠期中存活是值得怀疑的,重要的是,迄今为止还没有从胎盘中培养出活的细菌。此外,培养剖腹产生的无菌动物的能力与微生物定殖胎盘的能力相矛盾。因此,这些有争议的结果值得进一步研究。
不管胎盘中是否存在细菌,新生儿第一次接触细菌主要是在出生时,或者更具体地说,是在羊膜破裂时。肠道微生物群在分娩后的建立、发育和成熟/稳定是由微生物和宿主的相互作用以及许多外在和/或内在因素(例如分娩方式、药物/疾病、饮食/营养、宿主基因和环境)所触发和形成的。婴儿微生物群落演替研究尚处于早期阶段,特别是涉及培养独立技术的研究资料有限;事实上,大样本量和密集的抽样计划的研究只是在最近几年才出现。生命早期的肠道菌群的特征是微生物的丰富度、多样性和功能发生迅速而巨大的变化,而为早期肠道菌群的传递和发育制定一个通用标准目前几乎是不可能的;然而,随着近年来队列样本量和组学分析工具的增加,非随机和可预测的模式开始出现。
稳定期(31个月),所有门均未改变。这些随时间变化的微生物特征的发现有助于加深我们对肠道菌群在生命早期理解,并可能在发生微生物失衡或微生物多样性变化(尤其是由分娩方式,饮食和抗生素接触引起的微生物失衡或变化)时设计更精确的治疗性干预措施。
在这个阶段,双歧杆菌平均占整个婴儿肠道菌群的37%。这些发现加强了双歧杆菌在婴儿肠道环境中占主导地位的概念。此外,婴儿肠道内的大多数母性阴道物种只能在最初几天检测到,之后它们要么丢失,要么在1周时检测不到。
总的来说,婴幼儿肠道菌群的发展轨迹具有高度的个体性,第一年具有较强的时间结构和非线性动力学。婴儿肠道菌群的多样性在第一年不断增加(图1)。婴儿菌群类似于成人菌群的确切年龄(以硬毛菌纲和拟杆菌属为主导)尚不清楚,并且主要取决于围产期因素(例如分娩方式,足月婴儿的喂养方式,妊娠期,早产儿的年龄),但通常发生在1-4岁左右。在这个年龄,源自分娩方式的微生物差异消失,大多数婴儿肠道菌群已达到成年菌群稳定的状态,从而导致终身菌群特征,尽管某些微生物群可能仍需要更多时间才能达到这种稳定状态。
7 母婴菌群垂直传递
8 肠道微生物群的传递
肠道是人体中最密集的微生物群,控制着母婴微生物群的传递,从特定的细菌如双歧杆菌到整个遗传的微生物群。最近,一项对意大利母婴对队列的研究发现,在分娩当天,婴儿肠道中50.7%的微生物种类是由母亲的肠道、阴道、口腔或皮肤传递的,在接下来的4个月里,这一比例相对稳定。母亲的肠道贡献最大,占22.1%,其次是阴道(16.3%),口腔(7.2%)和皮肤(5%)[74](图1)。不幸的是,本研究没有评估和比较母乳的贡献,这对于出生后的微生物传递非常重要(如下所述)。母亲和新生儿微生物的共享比例在接下来的几天里继续增加。在瑞典的一项队列研究中,该种群具有98对母婴,该种群在出生后2-5天内在阴道分娩的婴儿中定殖的共有物种的比例高达72%,其中包括埃希氏菌/志贺氏菌,双歧杆菌 longum,粪肠球菌,脆弱拟杆菌,thetaiotaomicron拟杆菌,和Badophilawadsworthia。未从母体传递的婴儿体内残留的物种数量较少,4个月后下降到无法检测的水平。此外,在芬兰的一个队列中发现了六种拟杆菌(Bacteroides, B.uniformis, B. vulgatus和B. dorei)、两种双歧杆菌(B. centis和B. longum)和大肠杆菌,它们在母亲和婴儿之间存在共同点。与其他母体来源相比,来自母体肠道的微生物群更持久。虽然无亲缘关系的个体经常共享同一种,但前3天婴儿与母亲之间的共有种数明显高于与其他母亲之间的共有种数。
图2 早期母婴微生物群选择的潜在机制
9 阴道微生物群的传递
然而,产妇阴道的贡献就不那么重要了,而且传递的微生物群的持久性也很弱,这可以从阴道物种随年龄增长而减少的丰度得到证明。这可能部分归因于厌氧肠道与微氧阴道不同的环境。然而,这并不排除母体阴道微生物群在婴儿早期生活中建立的潜在重要性,迄今为止还没有完全解释或从其他来源的细菌中分离出来。
经阴道分娩的婴儿的微生物区系类似于母亲的阴道微生物区系,主要由乳酸菌、普雷沃菌、阿托伯菌或斯奈西亚菌组成。怀孕期间阴道微生物群的破坏与不好的生殖结果有关。然而,阴道微生物群的变化如何与从母亲转移到婴儿的分类仍不清楚。这些问题的答案可以推动新的方法,有意操纵阴道微生物群,以减少早产发生率和增加新生儿健康。
10 母乳微生物群的传递
母乳可以为婴儿提供大量的细菌,每天多达80万个细菌(大约800毫升/天),从而成为婴儿肠道的定殖者。因此,已有研究表明母乳喂养的婴儿肠道菌群与非母乳喂养的婴儿肠道菌群的差异,这说明母乳在塑造人类早期肠道菌群方面的潜在作用。此外,与非母乳喂养的婴儿相比,母乳喂养的婴儿对呼吸道和胃肠道感染、过敏性疾病和慢性疾病的敏感性要低得多,这部分是由于母乳喂养的细菌具有抗菌和免疫调节的特性。研究表明,婴儿在出生后第一年的大部分肠道微生物来自于母亲的母乳。例如,在10个母婴组合中,母乳和婴儿粪便的共享微生物特征分别占婴儿出生后第1、3、6和12周时的总细菌数的88%、85%、88%和70%。在一个超过100对母婴的大群体中,主要是母乳喂养的婴儿在出生后的30天内,28%的粪便微生物来自母乳;共享微生物的数量随着每天母乳摄入的频率以剂量依赖的方式增加。与没有血缘关系的母亲相比,婴儿的肠道菌群与母乳中的菌群更接近。与无亲缘关系的母亲相比,婴儿的肠道菌群与其母乳的微生物群关系更为密切。尽管这些结果在一定程度上支持了菌群从母乳垂直传递至婴儿肠道的假说,在这些研究中,共享微生物的比例和特性应谨慎解释,因为未考虑到婴儿肠道菌最大的母体肠道菌群。某些属不仅被母乳和婴儿肠道所共有,而且也被母体肠道所共有,特别是,这些研究的分类学仅限于属或种的水平,同一属或种经常在不同的体位或不同的个体之间共享。利用培养依赖的方法结合基因组测序,已经分离和鉴定了母乳和婴儿粪便之间的菌株,大多数菌株属于双歧杆菌、乳酸菌和葡萄球菌。然而,这些研究大多只检测了少量的母子或有限培养的目标微生物。随着人口规模和各种文化条件更深入的分析是必要的,以揭示母乳在婴儿肠道微生物群的发展中的作用。
除了微生物群从母体直接转移到婴儿体内,母乳还会影响婴儿体内微生物群的延续,例如,HMOs的存在会促进特定细菌的生长。此外,喂养通常经过巴氏杀菌(以减少潜在的病毒或细菌病原体)的人类捐赠的牛奶,会导致婴儿肠道微生物群的不同分布,这突出了阐明母乳中的非细菌成分在早期生活中调节微生物群的作用的需求。母乳喂养本身似乎也能促进婴儿体内健康的肠道微生物群,这一点在早产儿中得到了证明,这些早产儿在生命的最初几天无法直接吮吸母亲的乳房。停止母乳喂养可使婴儿肠道微生物群更快地成熟。12个月母乳喂养的婴儿肠道菌群仍富含与母乳有关的细菌,包括双歧杆菌、乳酸菌、Collinsella、Megasphaera和Veillonella;而早期停止母乳喂养会导致微生物群的变化,类似于成人,并以拟杆菌属、双孢菌属、蔷薇属、梭菌属和Anaerostipes为主。与母乳喂养时间较短的婴儿相比,母乳喂养6个月或更长时间的婴儿体内与肠道抗生素耐药性呈正相关的丙型变形菌纲的相对丰度降低。然而,延长母乳喂养,例如超过30个月,此时微生物过渡阶段结束,可能会延迟婴儿中微生物群的成熟。
11 微生物群的其他潜在传递方式
12 影响微生物群母婴传递的因素
13 分娩方式
如经常报道的那样,剖腹产会破坏垂直的母婴间微生物群传递的自然模式,因为婴儿无法获得在阴道分娩过程中播种婴儿肠道的母亲阴道群落成员。在剖腹产婴儿中,只有41%的婴儿相关物种在母体肠道中被检测到,而在阴道分娩出生的婴儿中只有72%。剖腹产婴儿可接触到的第一个主要微生物是母体皮肤和/或主要属包括葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌的周围环境,而非顺产婴儿的产道。此外,在大多数剖腹产婴儿中,母体肠杆菌并不传递。但是,尚不清楚拟杆菌属在该过程中所起的作用。该属的成员从大约2-18个月大时开始在婴儿肠道中定殖或变得丰富。Penders等人报道了基于实时PCR测量的母系肠道双歧杆菌从母亲向剖腹产婴儿传递的减少,尽管这一发现还没有得到利用DNA测序技术的研究的证实。双歧杆菌和拟杆菌的丰度可能呈负相关,因为它们都能降解HMOs。低含量的拟杆菌使健康婴儿体内的双歧杆菌富集,双歧杆菌在HMOs的分解中起主导作用。最近,从母亲那里获得的分娩相关的肠道菌群已被证实具有较高的细菌菌株水平,并且通过对微生物群落结构和功能的宏基因组分析,证实与阴道分娩的婴儿相比,传递给阴道出生婴儿的菌株要比剖腹产婴儿多得多。拟杆菌门和放线菌门(特别是拟杆菌门和双歧杆菌门)的菌株只在阴道分娩过程中遗传。无论出生方式如何,传递的菌株主要来源于变形门菌(包括大肠杆菌和羊角菌科)和厚壁菌门(主要是链球菌和葡萄球菌)。已证实转移的菌株参与了婴儿的某些特定功能特征,如脂多糖生物合成和生命第一周的免疫刺激等,对宿主后期的健康产生了深远的影响。不同分娩方式的肠道菌群差异随着年龄的增长逐渐减小,但在4岁时可以观察到。这种长期存在的、大规模的异常肠道微生物群可能在很大程度上促进了剖腹产相关的健康结果。例如,与经阴道分娩的婴儿相比,通过剖腹产分娩的婴儿超重和肥胖的可能性高出33%,而母亲超重的剖腹产婴儿超重和肥胖的风险高达五倍。
14 抗生素干预
与经阴道分娩的足月婴儿相比,在剖腹产和早产中使用抗生素和消炎止痛剂等各种药物更为常见,并会导致微生物群的短期和长期变化。此外,分娩时对高危母亲进行产时抗菌预防(IAP),以预防新生儿GBS感染。然而,越来越多的证据表明,这种做法影响了婴儿的早期微生物群。例如,与未接受宫内节育器的对照组婴儿相比,接受宫内节育器的母亲足月分娩的阴道分娩婴儿的肠道微生物群的alpha多样性有所下降。在出生后的最初几周内,接触IAP的婴儿肠道菌群的特征是放线菌门、拟杆菌门和双歧杆菌科的相对水平较低,而变形杆菌门、厚壁菌门和肠杆菌科的相对丰度较高。此外,IAP与乳酸菌向婴儿的传递率降低有关。有趣的是,Pärnänen等人揭示了婴儿抵抗力受到母亲使用抗生素的强烈影响,并报告了IAP暴露婴儿肠道中的抗生素抗性基因丰富,这是由于母体对婴儿的抗生素抗性基因和移动遗传元件转移所致,长期母乳喂养可以部分缓解。
对婴儿直接应用抗生素可以改变母亲遗传的微生物群的序列。虽然来自不同研究的结果取决于抗生素类型、剂量、路线和使用的长度,抗生素减少婴儿肠道的微生物群的稳定性、多样性、丰富性,并增加了大量的变形菌门,包括肠杆菌科和抗药基因。此外,经过抗生素治疗的婴儿肠道菌群的物种内多样性有所减少,往往以单一菌株为主,这突出了早期肠道微生物建立的应变水平动态的重要性。
此外,有报道称,与未接触抗生素的婴儿相比,婴儿接触抗生素会导致促炎状态,并延迟肠道微生物群的发育和成熟;在这种情况下,肠道微生物群的恢复比接受抗生素治疗的成年人更困难,需要更长的时间。
15 妊娠期
胎龄是影响婴儿肠道菌群继发的重要因素。它被定义为足月(37 42周)、早产(37周)或产后(42周)。与足月新生儿相比,我们对足月前或足月后婴儿早期生活中的微生物群的了解相对有限。最近的发现表明,早产儿肠道菌群的发展在很大程度上被划分为三类(即芽孢杆菌,丙种杆菌和梭状芽胞杆菌),而这三类中的每一类都在生命的不同时期占主导地位。芽胞杆菌是生命早期的主要细菌,其次是专性厌氧菌,以Gammaproteobacteria和Clostridia为主,在年龄较大的婴儿中最为丰富。类群之间的转变与抗生素的使用、经后年龄、分娩方式和饮食密切相关。
与足月婴儿的肠道菌群相比,早产婴儿的细菌种类要少10倍,其中双歧杆菌、拟杆菌、链球菌和异养菌的数量减少;然而,兼性厌氧菌的增加可能会延迟这些婴儿免疫系统的成熟。此外,发现6种细菌(粪肠球菌、阴沟肠杆菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和氧化克雷伯菌)在早产儿肠道菌群中丰富。在早产儿中,包括艰难梭状芽胞杆菌和肺炎链球菌在内的潜在致病菌的发生率已被观察到呈上升趋势。早产儿与足月儿肠道菌群的这些差异可能是多种因素共同作用的结果,其中包括胎龄改变了母婴间的微生物传递,抗生素干预措施以及影响母乳的微生物群婴儿中第一个定殖者的选择。仍缺乏将早产儿的这些微生物群变化与出生体重降低以及感染性和炎性疾病(如败血症和坏死性小肠结肠炎)的风险增加联系起来的因果证据。
16 饮食
母体孕期饮食改变后代微生物群的机制尚不清楚。类似于饮食和肠道菌群之间已经建立的良好关系,有人提出,由妊娠饮食引起的母体菌群的改变会影响微生物向婴儿的垂直传递。不幸的是,包括母亲孕期饮食、母亲和婴儿微生物群在内的综合数据的研究至今还没有得到。有趣的是,与饮食相关的母婴垂直传递依赖于分娩方式。此外,产妇产后饮食对母婴微生物垂直传递非常重要,因为母乳的微生物组成可能会受到影响,因而需要进一步的研究来解决尚存在的未知问题。
17 遗传
宿主和微生物组全基因组关联研究(mGWAS)揭示,人类遗传学影响肠道微生物群的组成,有证据表明,人类之间肠道微生物群的相似性比其他哺乳动物要高得多。不同基因的人有不同的微生物,即使在保守的类群中也有不同的密度,双胞胎有更相似的基因,即同卵双胞胎比异卵双胞胎有更相似的肠道菌群。综上所述,这些事实有力地表明了宿主遗传学在塑造人类微生物群发展中的作用;然而,还需要进一步的研究来了解基因的变异如何影响母婴微生物群的传递以及其他与母婴相关的因素,这些因素在人类早期发育过程中都有涉及。
未来展望
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