三阴性乳腺癌(TNBC)免疫治疗！默沙东Keytruda治疗高危早期TNBC遭遇美国FDA完整回应函(CRL)!
2021年03月30日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）针对抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）的一份补充生物制品许可申请（sBLA）发布了一封完整回应函（CRL）。该sBLA寻求批准Keytruda，用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，具体为：将Keytruda联合化疗用于新辅助（术前）治疗、然后将Keytruda作为单一药物用于辅助（术后）治疗。TNBC是一种难以治疗的恶性肿瘤，约15-20%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。
目前，默沙东正在审查这封CRL，并将与FDA讨论下一步行动。值得一提的是，今年2月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，以10票赞成、0票反对的表决结果，认为应推迟sBLA的审查决定，直至3期KEYNOTE-522研究获得进一步的数据。该研究达到了病理学完全缓解率（pCR）的双重主要终点之一，目前正在继续评估无事件生存期（EFS）。
ODAC针对用于治疗癌症的已上市药物和研究药物为FDA提供独立的专家意见和建议。虽然FDA不受咨询委员会指导意见的约束，但通常会考虑其建议。此次发布CRL，意味着FDA遵从了咨询委员会的意见。
2020年7月，FDA受理了Keytruda治疗TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA获得优先审查，并于2020年11月获得加速批准：Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。值得一提的是，此次批准，标志着Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。
另一份sBLA，即上述收到CRL的这份sBLA进行了标准审查：将Keytruda用于高危早期TNBC患者。该sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的数据，该研究的下一次中期分析是日历驱动的，数据预计将在2021年第三季度公布。
需要指出的是，此次CRL不影响任何目前已批准的Keytruda适应症，包括上述已批准的：Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。
KEYNOTE-522是一项随机、双盲试验，在高危早期TNBC患者中开展，评估了将Keytruda联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，随后将Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗。
数据显示，在新辅助治疗期，无论PD-L1表达状态如何，与化疗（n=201）相比， Keytruda+化疗（n=401）在病理学完全缓解（pCR）方面表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一个主要终点无事件生存期（EFS）方面，中位随访15.5个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案在EFS方面表现出有利趋势、将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。
值得一提的是，基于该研究数据，Keytruda是第一个作为新辅助疗法治疗TNBC（无论PD-L1状态如何）方面显示出pCR在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。此前，FDA已授予Keytruda+化疗用于高危早期TNBC患者新辅助治疗的突破性药物资格（BTD）。
Keytruda属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这类疗法通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。目前，Keytruda已成为多种类型癌症的基础疗法。
在全球范围内，已有10款抗PD-(L)1疗法批准上市，Keytruda是其中的领头羊，2020年全球销售额达到143.8亿美元，较上一年增长幅度达30%。
此前，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Keytruda在2026年的销售额将达到249.1亿美元，成为全球最畅销药物。而百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）销售额也将达到126.77亿美元，成为全球第二畅销药。
乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如赫赛汀）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。
TNBC新药方面，2019年3月，美国FDA批准罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。在III期IMpassion130研究中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使疾病进展或死亡风险显著降低40%（中位PFS：7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.60，95%CI:0.48-0.77，p＜0.0001）、使总生存期（OS）表现出7个月的临床意义改善（中位OS：25.0 vs 18.0个月，HR=0.71，95%CI:0.54-0.93）。
2020年4月，美国FDA批准Immunomedics公司抗体药物偶联物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。来自单臂多中心II期IMMU-132-01研究的数据显示，在先前接受过多种疗法（范围：2-10种）治疗转移性疾病的过度预治疗mTNBC成人患者中，Trodelvy治疗的客观缓解率（ORR）为33.3%（95%CI:24.6,43.1）、中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月（95%CI:4.9,10.8）。
2020年11月，美国FDA批准默沙东抗PD-1疗法Keytruda，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。该批准基于3期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）的数据。该研究在先前没有接受过化疗治疗转移性疾病的局部复发、不可切除性或转移性TNBC患者中开展。结果显示，在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者（占研究群体的38%）中，与安慰剂+化疗组相比，Keytruda+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）、无进展生存期（PFS）表现出统计学意义和临床意义的显著延长（中位PFS：9.7个月 vs 5.6个月）。此外，Keytruda+化疗组客观缓解率（ORR）为53%（完全缓解率[CR]为17%、部分缓解率[PR]为36%），安慰剂+化疗组ORR为40%（CR为13%，PR为27%）。Keytruda+化疗组中位缓解持续时间（DOR）为19.3个月、安慰剂+化疗组为7.3个月。该研究中，Keytruda的中位治疗持续时间为5.7个月。根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究将继续进行，不做任何改变，以评估另一个双重主要终点总生存期（OS）。（生物谷Bioon.com）
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