杏仁核：大脑的“恐惧中心”
基本情绪 包 括 快乐、 愤 怒、 恐惧和悲哀。快乐与需要 得到满足有关，愤怒与受到不应有的 阻挠有关，恐惧与失去支持和保障有关，悲哀与失去所需要的对象有关。杏仁核的研究有望为治疗这些与恐惧情绪失调有关的病症提供新方法和新思路。
基本情绪 包 括 快乐、 愤 怒、 恐惧和悲哀。快乐与需要 得到满足有关，愤怒与受到不应有的 阻挠有关，恐惧与失去支持和保障有关，悲哀与失去所需要的对象有关。
摘要：
高等动物和人的基本情绪包括快乐、愤怒、恐惧和悲哀，大脑中由海马、穹窿、扣带回、海马回、隔区、杏仁核等构成的边缘系统，对情绪和记忆起很大作用。其中，杏仁核在恐惧情绪的控制中起着极其重要的作用，也与一系列精神疾病有关，包括焦虑症、阿尔茨海默症、自闭症等。杏仁核的研究有望为治疗这些与恐惧情绪失调有关的病症提供新方法和新思路。
撰文 | 杨扬（中科院神经科学研究所）
与很多其他科学发现一样，杏仁核的发现也是一个意外 [1] 。
1930年代，美国芝加哥大学的神经科学家克吕弗 （H.Klüver） 和布西 （P.Bucy） 在研究致幻剂麦司卡林 （mescaline） 的功能时，手术切除了一只猕猴的双侧颞叶。接下来发生的事情让他们目瞪口呆，把原本想研究的致幻剂彻底抛到了脑后。他们发现，颞叶切除手术大大改变了猕猴的行为习惯。通常情况下，猕猴与人类一样，对蛇这种危险的动物有着天生的惧怕。然而，当切除了双侧颞叶的猕猴看见蛇的时候，它不但丝毫没有表现出害怕，反而抓起蛇就往嘴里送，似乎在好奇这是个什么东西。而且不仅仅是不再怕蛇，这些切除了双侧颞叶的猕猴成了无所畏惧的动物：他们不再害怕人类，见到陌生人后不是躲在角落缩成一团，而是像对待一个普通玩具一样又抓又摸。正常猕猴在遇到以前曾经欺负过自己的强壮猕猴时，都会避之唯恐不及，然而这些猕猴碰见这些揍过自己的同类，居然会若无其事地主动迎上前去。
视觉测试表明，这些猴并没有失明，也没有丧失辨别物体的能力。它们仍然认识食物，认识同类，认识“熟人”；但他们却似乎再也感觉不到危险的临近，对什么都不再害怕。于是，克吕弗和布西用了一个新词来描述他们：“精神失明 （psychicblindness） ”。这是科学家第一次观察到“恐惧缺失”现象。在动物能够感知到的情绪中，“恐惧”可以说是至关重要的一种情绪。与直接关乎生死存亡的“恐惧”相比，我们常说的“喜怒哀乐”都可以算奢侈品。
这是科学家第一次观察到“恐惧缺失”现象。在动物能够感知到的情绪中，“恐惧”可以说是至关重要的一种情绪。与直接关乎生死存亡的“恐惧”相比，我们常说的“喜怒哀乐”都可以算奢侈品。不喜不悲的生命或许会缺少色彩，而不知恐惧的后果往往是死亡。羊群对猎豹、狮子、老虎的恐惧，让它们知道要在危险来临时拼命奔跑；而对森林之王老虎来说，悬崖、山火、猎人，也都会让它感到恐惧，从而自觉退避三舍。恐惧让动物得以趋利避害，以获得生物最基本的权利：生存。在克吕弗和布西的实验中失去了颞叶的猕猴，几乎可以肯定，在自然界中是活不久的。
但是，颞叶的范围很大，包含了很多大脑皮层区域和核团。那么，究竟是颞叶中哪个部分真正控制了我们的恐惧情绪呢？
78 大脑纵剖面和杏仁核的位置大脑覆盖于丘脑、脑干和小脑之 上；其中海马、穹窿、扣带回、海马回、隔区、杏仁核等，构成边缘系统，对情绪及记忆起很大作用。海马与学习和 记忆有关，隔区与欣快感受有关，杏仁核与警觉和攻击行为有关。
1956年，韦斯克兰茨 （L.Weiskrantz） 发现 [2] ，控制恐惧情绪的是颞叶中形如杏仁状的核团，左右侧半脑各一个。杏仁核的英文名amygdala，即来自于希腊语的“杏仁 （60μυγδαλ06） ”。韦斯克兰茨发现，只要切除猕猴大脑双侧的杏仁核，不必损毁整个颞叶，就可以重复出克吕弗和布西的“精神失明”症状。随着杏仁核研究的深入，人们发现，杏仁核在下至爬行动物，上至人类的大脑中都存在，而且都行使着“恐惧中心”的功能。在漫长的进化过程中，杏仁核出现后就再也没有消失。它在动物生存中的重要性，由此可见一斑。“无所畏惧”的人缺少了杏仁核的猕猴“精神失明”了，那么假如人类没有杏仁核又会怎样呢？
科学家发现，居然真的有这样的人 [3] 。有一位SM女士 （为保证个人隐私，以其姓名缩写代之） ，由于患有一种极其罕见的基因疾病——类脂质蛋白沉积症 （又称Urbach-Wiethe病） ，她的双侧杏仁核由于病变而萎缩，到她成年时，双侧杏仁核彻底消失。SM女士胆子比一般人大，但她是不是真的无所畏惧呢？
研究人员为“吓唬”这位什么都不怕的女士费尽了心机。他们先带她去宠物店，不是一般的宠物店，而是专门出售蛇、蝎子的猎奇宠物店——然而SM女士很开心地与这些毒虫玩了起来。玩到兴起她甚至主动要求去抓一条剧毒蛇，吓得研究人员连忙制止。用可怕的动物吓住SM女士的尝试就此宣告失败。接下来，再把SM女士带到位于肯塔基州的美国最著名的鬼屋——韦弗利山疗养院。每年万圣节，这个早已被废弃的疗养院都会布置成鬼屋，场景可怖，还到处游走着扮成鬼怪恶魔的人。科学家让SM女士和5位同龄女性一起进入鬼屋，这样可以比较她们的恐惧程度。他们再次失望了：SM女士一直带头走在前面，还不时招呼被吓得够呛的同伴们“快来快来”。至于对不时窜出来吓唬人的“恶魔”们，她是一点也不害怕。更令人无语的是，SM女士因为好奇而去摸了一位路过的“恶魔”，把这位“恶魔”给吓坏了。于是，鬼屋尝试也宣告失败。
研究人员最后祭出了几乎无往而不利的杀手锏——恐怖电影。包含恐怖情节、音效、画面的恐怖电影所营造出的恐怖气氛，是毒蛇和鬼屋都无法比拟的。在以往的研究中，胆子再大的人也无法对恐怖电影无动于衷，会不由自主地心跳加速、手心出汗、血压升高。然而SM女士不在此列。她淡定地看完了10部恐怖电影的片段，然后问旁边快被吓哭的科学家：我在哪里能租到这些碟？——就这样，科学家吓唬SM的最后尝试也失败了。
除了感受不到恐惧，SM女士其他的情绪都与常人无异；非要说有什么不同的话，她比大部分人要更乐观，抗压能力也更强。即使经历过很多很可怕的遭遇，包括被人用枪和用刀指着、多次接到死亡威胁、险些在家庭暴力中丧生，她也没有任何创伤后遗症。她乐观、友善、富有同情心，是三个健康孩子的母亲。是不是听起来很不错？也许会有人想，看来没有杏仁核也挺好的。
并不是！SM女士有过如此多命悬一线的可怕经历，固然与她出身在不太好的环境中有一定关系；但不可否认的是，不懂得害怕和规避危险，是她命途多舛的重要原因。想象一下，大部分人在治安很差的地方行走时，一定会尽量加快脚步并注意周围；而对SM来说，治安黑洞和警察局门口是一样安全的。即使有可疑的脚步声，她也不会感到害怕。在面对被激怒、手里拿着武器的人时，正常人一定会表现出顺从和躲避；但在SM女士眼里，这些人和其他人并没有什么两样。
幸运的是，SM女士生活在文明世界。所以，尽管经历了诸多危险，她还是生存了下来。与SM女士一样，没有双侧杏仁核的人，全世界至今只报道了不到10例。我们必须感谢SM女士，因为正是她配合做的这一系列研究，帮助我们了解了杏仁核在人类大脑中起的作用。
杏仁核与精神疾病
杏仁核的缺失是非常罕见的，然而与杏仁核异常有关的病症却很常见。杏仁核是控制情绪的边缘系统的重要组成部分，因此与很多的情绪异常，特别是恐惧情绪异常的精神系统疾病有关，包括阿尔茨海默症、自闭症、焦虑症等 [4] 。阿尔茨海默症在阿尔茨海默症患者中，杏仁核和海马同为最早开始形成“斑块”、神经元死亡并萎缩的区域。因此，患者在发病早期的症状往往是迷失方向 （海马区功能下降） 和性格变化 （杏仁核功能异常） 。80%的早期阿尔茨海默症患者都会表现出各种情绪异常，包括焦虑、狂躁、易怒等。这些症状早于记忆障碍的出现，往往可用于阿尔茨海默症的诊断。
自闭症正常人对他人情绪的读取，主要依靠观察对方的双眼。而自闭症患者通常难以解读他人用眼睛传递的情绪。在对杏仁核缺失的SM女士的研究中，科学家发现，SM也难以通过观察双眼判断对方的情绪。由于这个一致性，2000年，巴伦-科恩 （S.Baron-Cohen） 等提出了“自闭症的杏仁核假说” [5] 。
他们认为自闭症患者感知其他个体情绪的能力异常，他们称为“社会智能 （socialintelligence） ”异常，而杏仁核等脑区组成的边缘神经系统恰恰掌管着“社会智能”。因此，他们认为自闭症是由杏仁核功能异常所导致的。然而，由于自闭症的症状并不局限于“社会智能”的下降或缺失，2013年，扎萨莉亚 （T.Zalla） 等对这一假说进行了修正 [6] 。他们认为，除了杏仁核本身的活动性异常可造成社会智能下降之外，杏仁核异常还可能损害大脑中通过杏仁核互联的神经网络，从而引起其他相关症状，如记忆力难以集 中、沟通交流障碍等。
焦虑症有统计表明，三分之一的人在人生的某一阶段都会受到焦虑症的困扰。这是一个非常可怕的数字。焦虑症可分为两大类：一类是泛焦虑症，即长时间 （6个月以上） 无时无刻不处于焦虑状态，症状有烦躁、易怒、睡眠障碍、易疲劳，严重影响患者的工作和生活。泛焦虑症患者在面对与情绪有关的刺激和普通刺激时，都会表现出杏仁核的过度激活，且杏仁核的激活程度与病症的严重程度正相关。另一类则与特定的刺激信号有关，包括社交恐惧症、创伤后应激障碍、广场恐惧症等。其中与杏仁核“恐惧中心”功能联系最紧密、研究最多的是创伤后应激障碍 （post-traumaticstressdisorder，PTSD） 。
创伤后应激障碍的病因与症状
创伤后应激障碍是患者在经历或目睹过一些极端痛苦的创伤经历后，产生与该经历相关的恐惧情绪失调。其症状主要有三类：再体验、回避和过度反应 [7] 。再体验通常表现为场景闪回、噩梦、反复陷入创伤回忆。从战场上归来的战士很多都不愿意看战争电影，因为这些虚拟的场景会唤起他们对战场的可怕回忆。在退伍战士中，由于噩梦而造成严重失眠的也比比皆是。回避包括逃避与创伤经历有关的活动，如车祸幸存者不敢再乘坐汽车，打球受伤后不愿意再踏上球场。这些症状会改变人们的生活轨迹，尤其对因运动受伤的职业运动员，这往往是对他们职业生涯的毁灭性打击。过度反应的症状包括易受惊吓、紧张、失眠、易怒，常可导致患者性格改变，从而影响患者与亲友的正常生活。
在汶川地震后，受灾中心区域居民的PTSD发病率在70%以上。除受灾群众外，很多参加救援的志愿者也由于耳闻目睹现场的惨状而患上PTSD。在地震19个月后的调查中，仍有54.6%参加调查的重庆志愿者有明显的PTSD症状。
PTSD患者在面对恐惧刺激时，杏仁核表现出过度激活，而且，杏仁核的激活程度不仅与PTSD的严重程度正相关，还与PTSD患者的治疗难度正相关。目前PTSD的治疗主要使用认知行为疗法 （cognitivebehavioraltherapy，CBT） ，辅以抗焦虑、抗抑郁药物治疗。杏仁核激活越强的患者，对CBT治疗的反应越弱。
动物模型的研究
目前使用的行为和药物疗法可缓解PTSD的症状，但治疗的长期效果不佳。科学家试图通过建立PTSD的动物模型对此病症的机理进行深入研究，从而寻找更有效的治疗PTSD的方法。最常见的用于研究PTSD的动物行为范式是条件恐惧 （fearconditioning） 。“条件恐惧”与“条件反射”有相似之处。在著名的“条件反射”实验中，巴甫洛夫先给狗听铃声，然后喂食，重复多次以后，即使只给狗听铃声而不喂食，狗也会分泌唾液。类似地，在“条件恐惧”训练中，先给小鼠听一个声音，然后对它进行电击，重复若干次后，即使只给声音而不电击，小鼠也会表现出恐惧反应。因为在训练之后，小鼠学会了把声音与电击关联起来，也就是产生了声音与电击关联的记忆。与PTSD十分类似的是，小鼠不仅仅会惧怕训练过的特定声音，而且对与其相近的声音也会有恐惧反应，这被称为恐惧反应的泛化，提示条件恐惧行为范式可以一定程度上模拟人类的PTSD。
78 听觉恐惧学习 小鼠听到声音然后被电击，训练之后将声音与 电击关联 起来，再次听到声音时会表现出静止不动的恐惧反应。
条件恐惧与杏仁核密切相关。无论是在学习过程中，记忆巩固过程中，还是在记忆提取时，损毁或抑制杏仁核活动都可大大降低小鼠的恐惧反应。因此，杏仁核在条件恐惧中起着无可替代的核心作用。以往的研究发现，听觉条件恐惧中信息的流向是：从大脑的听觉感觉区，包括听觉丘脑和听觉皮层，通往杏仁核的主要输入亚区侧杏仁核 （lateralamygdala） ，在侧杏仁核与来自体感皮层的电击信息整合，整合后的信息依次通往基底杏仁核（ basolateralamygdala） 、中央杏仁核 （centralamygdala） ，再到下游中脑导水管周围灰质 （Periaqueductalgray） 等直接控制运动、血压、肌力的脑干区域。科学家还发现，在恐惧学习过程中，从听觉丘脑和听觉皮层到侧杏仁核的连接增强了。也就是说，给予同样的听觉刺激，在恐惧训练后，杏仁核的反应增强了。这与在人类PTSD患者中观察到的针对恐惧刺激的杏仁核过度激活的结果一致。在小鼠中抑制杏仁核活动可以降低恐惧反应，那么如果能选择性地降低PTSD患者的杏仁核活动，是否也可以缓解PTSD的症状呢？
答案也许是肯定的。在多个临床试验中，人们发现，对前额皮层 （prefrontalcortex） 进行经颅磁刺激 （transcranialmagneticstimulation，TMS） ，可以缓解PTSD患者的症状。前额皮层对杏仁核有抑制作用，因此，这种治疗之所以有效，可能是因为激活前额皮层抑制了杏仁核的活性，从而减轻了患者的症状。
一条全新的神经通路
以往的研究表明，PTSD患者在看到与创伤经历有关的画面时，杏仁核的过度激活可增强视觉皮层的反应。那么，杏仁核是如何反过来影响感觉皮层的呢？
我们最近的研究发现 [8] ，在小鼠中，通常被认为是杏仁核主要输入亚区的侧杏仁核，会直接投射回大脑的初级感觉皮层——听觉皮层。在以往的听觉恐惧学习相关研究中，人们关注的主要是听觉皮层/听觉丘脑—侧杏仁核通路，而从杏仁核到听觉皮层的反馈通路从未被报道过。我们使用病毒示踪技术和免疫电镜技术确认了这一反馈通路的存在。并且，运用化学遗传和光遗传技术发现，降低小鼠对特定声音的恐惧反应不需要像以往那样抑制整个杏仁核，而只需要选择性抑制此通路的神经活动即可。当这一通路被抑制时，小鼠表现得不再害怕曾与电击同时出现的声音。
进一步的研究发现，恐惧学习可特异性地增强杏 仁核—听皮层通路。这意味着，PTSD患者看到可怕画面时视觉皮层反应的增强可能基于类似原理。以前的解剖学研究表明，在人类的近亲——猕猴中，确实存在杏仁核—视觉皮层通路，这提示人类也可能有着类似的神经环路，且其作用是选择性地增强对可怕视觉信息的反应。当杏仁核活动异常 （过度激活） 时，就会造成对有关甚至无关信息的过度反应，即PTSD。
在小鼠中，我们只观察到杏仁核—听觉皮层和杏仁核—嗅觉皮层通路。考虑到小鼠所处的环境 （小鼠是夜行性动物，视觉很差） ，相对于视觉，它们的生存更依赖于嗅觉和听觉：黑暗的环境使它们无法看到天敌，但对天敌的气味或脚步声的敏感可以帮助它们快速做出反应，逃离危险。而猕猴和人都是非常依赖视觉的动物，所接收到的信息主要来自视觉。因此，对人类及其他灵长类动物来说，对生存最重要的感觉是视觉。杏仁核在不同物种中对不同感觉皮层的反 馈投射，也反映了在进化过程中，各物种对不同感觉信息的依赖程度。我们在小鼠中发现的杏仁核—听觉皮层这一新通路在恐惧记忆提取中的功能，提示了人类中类似通路的功能，也为治疗PTSD增加了一个新的思路。
目前，与杏仁核有关的精神疾病的治疗主要依靠行为治疗与药物治疗相结合。然而，行为治疗的效果因人而异，尤其对重度患者收效甚微。药物治疗往往缺少针对性，对整个大脑甚至全身起效，常伴随着严杏仁核作为“恐惧中心”，也将是新疗法的重要靶点之一。