【临床研究】中枢神经系统血管内弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理学特征
文章来源：中华神经科杂志,2019,52(10): 831-836
作者：葛海静 岳娉 王雷明 卢德宏 朴月善
摘要
资料和方法
一、研究对象 收集首都医科大学宣武医院病理科2014—2017年诊断的CNS- IVLBCL 3例的脑立体定向活体组织检查（活检）标本。整理所有病例的临床及影像学资料，并进行随访。 例1：女性，62岁。于6个月前无明显诱因出现癫痫发作，主要表现为嘴角歪斜、四肢僵硬、不能言语，无口吐白沫，持续3~5 min，发作频率不定，给予抗癫痫药物治疗（具体不详），症状无明显好转，继而又出现无故晕倒数次。头颅MRI提示右侧额叶、颞叶多发团片状异常信号，T1WI上为低信号，T2WI/FLAIR/DWI上为高信号，边界不规则，增强后可见轻度强化，右侧侧脑室前角受压变窄。3个月后复查MRI提示病变较前增多、增大，右侧枕叶、左侧额叶、颞叶可见新发病变，呈不均匀增强，程度较前明显，并可见中线轻度左移。为求进一步治疗，于全身麻醉下行右侧额叶立体定向活检术。 例2：女性，70岁。于8个月前无明显诱因出现头晕并反应迟钝、记忆力减退，未予重视。后症状逐渐加重，头颅MRI提示双侧侧脑室旁、放射冠及额顶叶多发大小不一团片状异常信号，T1WI上为低信号（图1A），T2WI/DWI上为高信号，病变周围可见环形低信号水肿带（图1B、C），增强后，部分病灶中心可见点片状明显强化，强化不均匀（图1D~F）；双侧小脑半球可见多发斑片状异常信号，T1WI上为低或等信号，伴散在点状高信号，T2WI/DWI上为高信号；考虑脑梗死。给予改善循环等对症支持治疗，患者症状稍好转，近期头晕、反应迟钝较前加重，复查头颅MRI提示颅内病变较前增多，增强明显强化。患者头皮有大块黑色素痣，为排除黑色素瘤颅内转移，行头皮肿物切除术，术后病理报告脂溢性角化病。患者既往6年前行结肠癌根治术，术后规律复查，未见明显异常，近日复查癌胚抗原结果正常。为进一步诊治，于全身麻醉下行左侧脑室旁立体定向活检术。 图1 例2的头颅磁共振成像表现。可见双侧侧脑室旁、放射冠及额顶叶多发大小不一团片状异常信号。A：T1WI上为低信号；B、C：T2WI/弥散加权成像上为高信号，较大者病灶周围可见环形低信号水肿带；D~F：增强后，部分病灶中心可见点片状、不均匀强化 例3：女性，76岁。于4个月前跌倒后自觉双下肢乏力，伴不自主抽动，无法行走。头颅MRI提示双侧额顶叶、放射冠及半卵圆中心多发病变，双侧顶枕叶白质病变，T1WI上为等或稍低信号（图2A），T2WI/FLAIR上为等或高信号，边界欠清晰，增强后可见轻度不均匀强化（图2B~D）。治疗后（具体不详）症状逐渐加重，为进一步诊治，于全身麻醉下行右侧放射冠病灶活检术。 图2 例3的头颅磁共振成像表现。双侧半卵圆中心可见多发点状及斑片状异常信号。A：T1WI上为等或稍低信号；B、C：T2WI/液体衰减反转恢复序列上为等或高信号，边界欠清晰；D：增强后，病变中央可见轻度不均匀强化，右侧为著 二、研究方法 标本经常规固定、脱水，石蜡包埋后，行4 μm厚切片，HE染色，光镜观察后，进行免疫组织化学染色（En Vision二步法）。一抗CD20、CD79α、CD3、配对盒基因5（paired box protein 5，PAX-5）、CD34、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）、B淋巴细胞瘤-6（B-cell lymphoma 6，BCL-6）、C-myc、多发性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM-1）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及Ki-67均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。严格按照试剂说明书进行操作。 采用电话进行随访。
结果
一、镜检 3例的标本组织形态学相似，均可见少许以白质成分为主的脑组织，部分脑组织结构疏松、水肿，胶质细胞轻度增生。其间散在的小血管管腔内可见异常增生的肿瘤细胞，肿瘤细胞体积大，核浆比高，细胞核圆形，染色质粗颗粒状，可见核分裂象，部分血管腔被肿瘤细胞阻塞（图3A、B）。其他继发改变包括脑实质多发灶状梗死及血管壁纤维素样坏死（图3C、D）。 图3 中枢神经系统血管内弥漫大B细胞淋巴瘤镜下表现及免疫组织化学表达（A、B，E~H：例3；C：例2；D：例1）。A、B：肿瘤细胞位于血管腔内，周围脑组织疏松、水肿，胶质细胞增生 HE染色 ×400；C：脑实质内可见灶状梗死 HE染色 ×200；D：部分血管壁纤维素样坏死 HE染色 ×400；E：肿瘤细胞胞膜CD20（+）EnVision二步法 ×400；F：肿瘤细胞核配对盒基因5（PAX-5）（+）EnVision二步法 ×400；G：肿瘤细胞胞膜CD3（-）EnVision二步法 ×400；H：肿瘤细胞位于CD34（+）的血管腔内EnVision二步法 ×400 二、免疫组织化学 3例免疫表型相似。肿瘤细胞CD20、CD79α均阳性（图3E），3例中有2例PAX-5呈阳性表达（图3F），而CD3、CD5则为阴性（图3G），CD34标记显示肿瘤细胞位于血管腔内（图3H）。部分肿瘤细胞表达BCL-6及C-myc，但不表达BCL-2、CD10及MUM-1。Ki-67指数70%~80%。 随访结果显示，例1于诊断后未进行化学治疗，2个月后死亡；例2于诊断后随访3个月，采用环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗（R-CHOP）方案治疗，患者精神可，后失访；例3于诊断后在当地医院输注利妥昔单抗治疗，患者出现过敏反应，后采用甲氨蝶呤及替莫䂳胺控制病情，患者无法耐受化疗，于诊断后5个月死亡。
讨论
一、临床及影像学表现 血管内淋巴瘤（intravascular lymphoma，IVL）最初由奥地利皮肤病学家Pfleger和Tappeiner于1959年描述，并命名为'系统性增生性血管内皮瘤病'，认为肿瘤起源于血管内皮[2]。1986年，Sheibani等[3]通过免疫组织化学方法证实血管内的肿瘤细胞其实为淋巴细胞起源，认为命名为'嗜血管性（血管内）大细胞淋巴瘤'更合适。2008年，WHO淋巴造血组织肿瘤分类将其命名为'血管内大B细胞淋巴瘤'。2016年，WHO淋巴造血组织肿瘤分类将其归属于DLBCL的一种独特亚型[1]。2017年WHO淋巴造血组织肿瘤分类仍沿用该名称，但将其单独分类[4]。而2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类修订版仍将其归属于DLBCL的亚型[5]。 IVL可以累及多个器官，并且播散迅速，故其临床表现无特异性。根据病变分布和临床表现的不同，IVL可分为西方型和亚洲型。西方型主要累及CNS和皮肤，而亚洲型则以骨髓、脾脏和肝脏等部位常见，也包括以全血细胞减少和肝脾肿大为特征的嗜血细胞综合征。由于两种类型的症状常合并存在，所以二者之间并没有清楚的界限[6]。我们报道的3例均累及CNS。 CNS-IVL多见于中老年人，发病中位年龄为63岁，男女发病率无差异[7]，除了单独发生于皮肤的病变外，IVL累及CNS达75%~85%[8]。CNS-IVL临床表现多种多样，以认知功能下降或痴呆为最常见，其他常见的症状还包括反复多发性卒中、晕厥、脑神经损害等[9,10]，这些症状几乎都反映出一个现象：血管腔阻塞，这是该病的一个特点[11]。 CNS-IVL的影像学表现亦无特征性，Yamamoto等[12]将其分为5种类型：梗死样病灶、非特异性白质病变、脑膜强化、肿瘤样病变以及脑桥T2WI高信号。其中梗死样病灶最为常见，主要由血管腔阻塞所致。CNS-IVL影像学上表现为颅内出血的病例也有报道，但其发病机制尚不清楚，大部分病例伴弥散性血管内凝血[13]，也有个别报道推测颅内出血可能是由于肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用导致血管壁慢性退行性变或炎性病变，从而使血管扩张、微动脉瘤形成，最终使血管破裂而出血[14]。 本文中的3例均为中老年女性，年龄分别是62、70、76岁。其中例1以间断性癫痫发作起病，MRI显示占位性病变。文献报道[12]，IVL一般不会引起占位效应，推测可能是由于肿瘤细胞播散至血管外，导致血管壁炎性反应和周围脑实质微梗死，从而在影像学上出现血管源性水肿和占位效应。例2表现为头晕、反应迟钝，临床及影像均显示脑梗死，提示主要累及小动脉[12]。例3则主要表现为双下肢乏力伴不自主抽动，MRI亦显示脑梗死。 二、组织病理特点 由于缺乏特征性的临床和影像学表现，尤其是只有神经系统受累时，IVL的诊断非常困难[11,15]，半数以上主要靠尸检诊断[7]。然而，研究表明早期诊断是延长患者生存期的一个重要因素[6]。CNS-IVL大体上一般不形成明显的肿块，多数为B细胞来源，显微镜下观察，肿瘤细胞主要在小静脉和毛细血管内聚集，常阻塞血管腔，部分病例可见纤维素性血栓。外周血及脑脊液中极少见到肿瘤细胞。研究认为，肿瘤细胞局限在血管腔内的主要原因是其缺乏CD29、CD54和CD11α等白细胞黏附分子或者Hermes-3归巢受体，从而阻止肿瘤细胞通过血管壁游出进入间质[16]。但文献报道，肿瘤细胞也可以存在血管外脑实质内[17]，极为罕见，多发生于CNS内。我们报告的3例均未见小血管外肿瘤细胞浸润及血栓形成。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞表达CD20等B细胞标志物，CD31、CD34染色显示肿瘤细胞位于血管腔内。Alizadeh等[18]将DLBCL分为两种亚型：生发中心B细胞亚型（germinal center B-cell subtype，GCB）和活化B细胞亚型（activated B-cell subtype）。IVL大部分属于活化B细胞亚型，通常CD10为阴性，但也有文献报道少数病例为GCB亚型[19]。这些充满肿瘤细胞的血管腔周围经常可以看到一些小淋巴细胞浸润，这些细胞无异型性，免疫组织化学证实其为T细胞来源[11]。3例患者的小血管周围都可以看到散在T淋巴细胞浸润。我们仅对材料相对充足的1例进行了分型，CD10、MUM-1及BCL-6均为阴性，属于活化B细胞亚型。 三、鉴别诊断 CNS-IVL的初发症状多样并且无特异性，导致其鉴别诊断较复杂，需要根据不同的临床表现来考虑。临床及影像学上应与CNS血管炎、多发性硬化、多发性脑梗死、脑血管病以及脑肿瘤进行鉴别，而组织学上主要需与以下肿瘤鉴别诊断。 1．血管内NK/T细胞淋巴瘤（IVNKTL）： IVNKTL与CNS-IVLBCL的肿瘤细胞都局限在血管内，细胞形态相似，都可以出现肿瘤细胞嗜血管现象，但免疫组织化学和分子标记可以将其区别。IVNKTL肿瘤细胞表达CD3、CD5以及粒酶B，通常原位杂交显示Epstein-Barr病毒RNA阳性。 2．CNS-DLBCL： 二者肿瘤细胞形态和免疫组织化学表型可完全一致，但CNS-IVLBCL肿瘤细胞主要位于血管内。免疫组织化学CD31、CD34有助于鉴别诊断。 四、治疗与预后 IVLBCL具有高度侵袭性，预后差，尚无统一的治疗方案，如果IVLBCL累及CNS，预后最差，平均生存期仅为1年左右[7]。目前认为最有效的治疗方法是以蒽环类药物为基础的联合化疗加利妥昔单抗（例如R-CHOP方案，即利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）的同时，鞘内注射低剂量的可以通过血脑屏障的药物（例如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗等），可达到部分甚至完全缓解。鞘内注射也可以用于未累及CNS的IVLBCL患者，可以起到预防的作用[20]。本组中只有例2对化疗敏感，而例3对化疗反应差，故于诊断后不久便死亡。早期诊断也是预后重要因素之一，当患者出现非特异性神经系统症状时，临床医师应该考虑到此病，及时行脑立体定向活检术，并结合显微镜下形态学表现，尽早做出诊断，积极联合化疗以延长生存期。
参考文献略
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