早产预测的研究现状
【作者】玛丽帕提·马尔旦 时春艳
【单位】北京大学第一医院妇产科
【摘要】早产的预测手段包括病史、宫颈长度和阴道分泌物中生物标志物检测等。建议针对早产高危人群进行宫颈长度的筛查和监测。生物标记物对无症状孕妇的早产预测价值尚不能肯定，但对于先兆早产孕妇有一定的预测价值，可以联合宫颈长度的超声检测提高预测的准确性。今后仍然需要进一步研究预测方法的有效性。
预测、预防和基于循证基础上的个体化处理是医学的最高理念。近20余年来，通过经阴道超声测量宫颈长度和一些生化指标预测早产取得了明确的进展，本文就当前早产预测的相关问题阐述如下。
一、依据高危因素和病史的预测
流行病学调查显示临床上早产高危因素很多，主要包括以下三个方面：
（1）社会因素及个人因素，如低收入状态、当地医疗卫生条件差、孕妇年龄过小或高龄、营养不良、吸烟、药物及酒精滥用以及重体力劳动等；
（2）孕妇病史因素，如孕妇本人有高血压、糖尿病、血管病变等，病史因素还包括既往晚期流产史、早产史或未足月胎膜早破史，宫颈手术史等；
（3）本次妊娠情况，如多胎妊娠、产前出血、生殖系统感染、胎儿畸形、未足月胎膜早破、短宫颈，或并发了妊娠并发症（包括子痫前期等）。
这些高危因素都不同程度的增加了早产的风险，但是临床实践中难以通过对这些因素进行广泛的预防来降低早产率，事实上超过50%的早产孕妇无危险因素，这些因素中风险最高的是既往的早产史或晚期流产史。
大样本病例研究显示，1次早产后再发早产的概率是15%～30%，而发生2次早产后，概率将高达60%；既往在妊娠34周前的早产史是最重要的早产高危因素，其相对危险度（risk ratio，RR）可达13.56。国内因28周前的分娩还称为晚期流产，故针对早产史者或晚期流产史者在孕期保健中应进行宫颈长度的规范监测，采用针对性的措施预防早产的再次发生。
二、依据宫颈长度预测早产
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短宫颈定义及发生率
妊娠中期宫颈长度≤25 mm定义为短宫颈。
以宫颈长度预测早产的研究首次报道于20世纪90代，发现经阴道超声检测宫颈长度缩短者早产风险增加。此后针对宫颈长度与早产风险的关系进行了大量研究，以了解孕期宫颈管的形态、长度范围及异常缩短与早产的关系。
比较有代表意义的是来自于Iams的研究，该研究发现妊娠期宫颈长度呈正态分布，宫颈长度中位数孕22周为40 mm，孕22～32周为35 mm，孕32周后为30 mm；孕22～24周宫颈长度第10百分位数为25 mm，20 mm为第5百分位数，15 mm为第2百分位数，在第10百分数以下时35周前早产风险的RR值为6.19，宫颈越短早产风险越大。以后有很多学者进行了相关研究，发现了近似的结果，之后学术界将≤25 mm作为短宫颈的诊断标准。
不同的人群、初产妇与经产妇等稍有不同。2003年发表的来自于北京大学第一医院的数据资料显示，宫颈长度均值减2个标准差为26 mm。早期研究中众多描述宫颈形态的参数，如宫颈内口开大的深度（“漏斗”）、开大的程度和一些比值等在预测早产中都已经被摒弃不用，内口开得越大越深，则闭合段的宫颈长度越短，单一的闭合段的宫颈长度即可取代上述这些参数。
在不同的研究群体，短宫颈发生率不同，孕18～24周，宫颈长度≤25 mm、＜20 mm和＜15 mm者分别为1%～5%、0.89～2.3%和0.6～1.7%。来自北京大学第一医院的资料显示，宫颈长度＞25 mm者占所有孕妇的99.5%，≤25 mm、＜15 mm者分别占0.45%和0.2%，而在孕28～32周，宫颈长度≤25 mm、＜15 mm的孕妇分别为2.9%及0.6%。瑞典报告早产低危孕妇短宫颈的发生率为0.5%,与北京大学第一医院的研究结果近似。
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不同程度短宫颈早产发生风险
宫颈长度越短，早产风险越高。宫颈长度≤25 mm与＞25 mm者妊娠时间差异显著，宫颈长度≤25 mm者，32周前早产率为30%，35周前早产率为41%，37周前早产率为61%；北京大学第一医院资料显示，孕22～24周时宫颈长度＜25 mm者37周前的早产率是宫颈长度≥25 mm的11倍，宫颈长度＜15 mm者是≥25 mm者的13.8倍；如果有早产史或晚期流产史，短宫颈者早产的风险更大。
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宫颈的标准化测量
宫颈的标准化测量对于短宫颈的识别至关重要。经阴道超声测量宫颈长度是诊断短宫颈的金标准，其图像显示清晰，操作可重复性强。推荐的标准测量方法如下：
（1）检查前排空膀胱；
（2）清洁探头并套避孕套或专用探头套；
（3）探头需放置在阴道前穹窿；
（4）获得宫颈完整的矢状切面；
（5）移动探头以获得清晰图像，避免加压；
（6）将宫颈图像放大至屏幕的2/3，确认宫颈内外口显示清晰，测量内外口距离；
（7）重复操作，测量3次取最短值。
尽管大多数孕妇愿意接受经阴道的超声检查，但是仍有一些孕妇因感到不适而拒绝，此时经腹测量宫颈长度也有一定参考价值。对于此种情况，澳大利亚的研究认为，可于孕18～20周经腹超声测量宫颈长度作为初筛，如果宫颈长度＜35 mm或内口有开大，再进一步行经阴道超声标准化测量，如果宫颈长度≤25 mm则视为异常。这在临床实践中也不失为一种方法。
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先兆早产孕妇测量宫颈的意义
对于出现先兆早产症状的人群，目前没有设定明确的临界值。研究显示，先兆早产的住院患者中约70%～80%不会发生早产。因此，对有先兆早产症状的孕妇如何准确地预测早产发生一直是临床难点问题。
Iams早在1996年对先兆早产孕妇经阴道超声测量宫颈长度，发现宫颈长度≥30 mm，基本不会发生早产；如果宫颈长度＜30 mm，尽管进行了积极的保胎治疗，仍有约50％的孕妇会发生早产。
国内的研究显示，宫颈长度≥26 mm是排除先兆早产孕妇发生早产的较好指标。随着研究病例的增多，发现即使对于宫颈长度≥30 mm的先兆早产孕妇也需要观察至少4～6个小时，如果宫颈没有变化和其他异常，可以基本排除早产，如果宫颈长度在20～30 mm之间，建议检测胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin, fFN)，如果fFN（+）则积极处理，如果宫颈长度＜20 mm则不必行fFN检测，早产风险显著增加而应积极处理。
05
关于宫颈长度检测的相关指南推荐
尽管妊娠中期短宫颈者早产风险显著增加，但是否对早产低危孕妇进行妊娠中期的常规筛查目前仍然存在很大争议。
当前很多国家的早产诊治指南中，并没有建议常规进行妊娠中期的宫颈长度的筛查，原因有很多，比如是否有经济效益、医疗资源是否充足、是否能在人群中改善结局等，但已经有数个研究显示，妊娠中期普遍筛查是值得的。
当前较为一致的推荐是在早产高危人群中常规进行妊娠中期的宫颈长度检查和动态的检测，但是日本建议常规在妊娠中期进行宫颈长度的测量，以识别早产高危孕妇，而我们建议，有条件者可以对所有孕妇包括早产低危孕妇常规测量宫颈长度。
三、生物标志物预测早产
1. 胎儿纤维连接蛋白
fFN是存在于胎膜与蜕膜之间的一种糖蛋白，起到黏附作用等。
自1991年第1篇应用fFN预测先兆早产孕妇发生早产的文献发表以来，关于其临床应用的研究已经有相当多的文献发表，其最重要的价值是高达97%～99%的7 d内不会发生早产的阴性预测值。
fFN的应用也经历了推广使用到不推荐常规使用的过程，不推荐常规使用是因为其应用并没有改善围产儿结局。最近的一篇关于各国早产诊治指南的综述中显示，部分国家指南推荐在某些情况下使用，如先兆早产等，除一个指南推荐非高危因素者应用外，其他指南均不推荐针对无症状的孕妇应用fFN预测早产。
2017年美国的一项多中心研究认为，单胎初产妇孕中期检测fFN、经阴道测量宫颈长度或者联合应用这两项指标在早产预测方面准确度低，不支持在低危人群中常规使用这些方法来预测自发性早产。
Faron等发表的系统综述显示，fFN预测早产的阳性似然比和阴性似然比在10和0.1之间，提示其预测价值为中等程度，也不支持在无症状的孕妇中作为预测手段使用，认为在先兆早产孕妇中使用可能有一定的价值，但仍然需要进一步的研究。
近几年关于应用fFN的研究仍然很多，主要是针对先兆早产孕妇并结合宫颈长度的应用，同时采用fFN的定量的方法，定量越高，预测先兆早产发生早产的敏感度亦越高。
2. 胎盘α微球蛋白-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-1
除fFN外，当前预测早产研究较多的生物标记物还有胎盘α微球蛋白-1（PAMG-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）。这两种蛋白因子均存在于羊水中，均可用于高位破膜羊水渗漏的诊断，将其用于预测先兆早产孕妇发生早产的研究也非常多。
最新的系统综述对这三个因子预测7 d内先兆早产发生早产的阳性预测值和阴性预测值进行比较，PAMG-1、fFN和IGFBP-1的阳性预测值分别为：23.1%～100%， 4.3～92.3%、2.2%～81%；阴性预测值分别为：93.0%～100%， 73.2～100%、61.8%～98.4%，结论为PAMG-1价值最高,准确性优于fFN。
为了提高预测的准确性，还有一些小样本的研究联合检测多个宫颈阴道分泌物的生物标记物来预测自发性早产，但是否可以应用于临床还有待于进一步的研究。
3. 其他生物标志物的研究进展
尽管对预测自发早产发生风险的生物标记物进行了数十年的研究，但仍没有可靠的标志物用于筛查或诊断。在母胎组织中，已发现有几个生物标志物与早产有联系，但没有一个是可靠的妊娠结局预测因子。
Polettini等通过系统综述利用多重分析方法对生物标志物预测自发早产发生的风险进行了研究，该研究检索了PubMed, EMBASE 和 Web of Science三大数据库中2005年1月至2014年3月发表的生物标志物预测自发早产发生的研究，排除标准包括母体合并症、感染、胎膜早破、多胎妊娠、动物模型研究等，入选研究共计10篇，结局均为胎膜完整的自发早产；对照组包括足月分娩或与早产相匹配的相同孕周的病例；标本来自于母体血浆或血清、羊水、胎儿血浆、胎盘、绒毛膜和宫颈分泌物；在研究发现的78种标记物中，42种与早产相关，大多数研究的标记物是细胞因子、趋化因子、细胞因子激动剂或拮抗剂，基质金属蛋白酶和它的抑制剂，黏附因子等；从母体血清中提取的早产相关的31个标记物中，与早产相关性最大的是RANTES（调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子）和白细胞介素-10，其次是巨噬细胞炎性蛋白1-β（MIP1-β），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），嗜酸细胞活化趋化因子（Eotaxin）和肿瘤坏死因子受体1（TNF-R1）；此外羊水中这些细胞因子、趋化因子浓度的升高也和早产相关。
Holst等报道，羊水及宫颈分泌物中RANTES浓度的升高与7 d内发生早产显著相关。
而Tsiartas等发现，母体血清中高浓度的RANTES联合宫颈管缩短可预测7 d内自发性早产的发生，同时发现与7 d内未早产孕妇相比，7 d内发生早产的孕妇血清、宫颈分泌物及羊水中白细胞介素-10显著升高；鉴于RANTES和白细胞介素-10对自发早产发生的预测价值较高，未来可进一步扩大样本量，在不同种族人群中进一步检测。
综上所述，对于早产的预测当前有明确意义的是早产病史和妊娠中期短宫颈。建议在孕期保健中对有早产史或晚期流产史的孕妇特别关注，如炎症的排除和宫颈长度的筛查与监测。当前尚无有明确价值的生物标记物作为无症状孕妇的早产预测的手段，对于先兆早产孕妇，可以联合生化指标和宫颈长度的超声检测提高预测的准确性。为进一步降低早产发生率，仍需继续研究早产的预测方法及其有效性。