Myers不对称烷基化反应 / 开普饭

1978年，M. Larcheveque课题组报道了N-酰基化的D或L麻黄碱可以高产率的进行烷基化反应，反应具有很好的非对映选择性。此类烷基化产物可以很容易转化为相应的具有光学活性的α-取代酮或羧酸。二十年后，A.G. Myers开发了一种N-酰基伪麻黄碱（麻黄碱的非对映异构体）高效烷基化方法，用于制备富对映异构的α-烷基化醛酮、羧酸和醇。N-酰基伪麻黄碱在强碱（LDA）条件下形成烯醇锂盐，烯醇锂盐和卤代烷烃进行不对称烷基化，接着转化为相应的富对映异构的α-烷基化醛酮、羧酸和醇的反应，被称为Myers不对称烷基化反应。

反应特点：一、伪麻黄碱的两种对映异构体都已经商业化；二、N-酰基化可以通过伪麻黄碱可以和酸酐或酰氯反应实现，N-酰基化衍生物通常是很好的晶体；三、N-酰基伪麻黄碱首先用LDA脱质子形成(Z)-烯醇锂盐，接着在α-位进行非对映选择性烷基化；四、由于烯醇锂盐具有很高的亲核性，烯丙基，苄基，低活性烷烃（包括β-取代碘代烷烃）都是很好的烷基化试剂；五、α-烷基化产物通常是很好的晶体，可以通过重结晶纯化得到>99%de值；六、烷基化时，如果卤代烃溶解度较好，容易重结晶除去，可以让卤代烃过量，让N-酰基伪麻黄碱完全反应；七、为了实现更高的产率和更高的非对映选择性，需要加入大大过量(6-10 equivalents)的无水氯化锂；八、氯化锂有两种作用：加快烷基化速率和抑制伪麻黄碱羟基的烷基化；九、伪麻黄碱手性助剂的手性辅助效应大于来源于卤代烷烃的手性效应；十、β-烷基和β-烷氧基二取代的底物反应很慢；十一、烷基化后的N-酰基化伪麻黄碱可以通过简单的酸碱或Lewis酸催化水解得到羧酸， lithium pyrrolidide-borane (LPT)或 lithium amidotrihydroborate (LAB)还原得到伯醇，三乙氧基氢化铝锂还原得到醛，或者加入烷基锂试剂后水解后处理得到酮。

反应机理

立体选择性的详细机理目前还不明朗，溶剂化的(Z)-烯醇锂盐的大位阻立体效应使得烯醇的β面被挡住，从而烷基化只能在α面进行，因而得到手性产物。