【专家笔谈·儿童重症皮肤病】药物超敏反应综合征

引用本文

陈伟明, 张铮铮, 陆国平. 药物超敏反应综合征 [J] . 中国小儿急救医学,2019,26 (5): 321-325. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2019.05.001

作者单位：

作者：陈伟明 张铮铮 陆国平

单位：复旦大学附属儿科医院重症医学科

通信作者：陆国平

摘要  

药物超敏反应综合征又称药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状，是一种罕见且严重的药物不良反应，临床表现为皮疹、血液系统异常、淋巴结病及内脏系统受累(肝、肾、肺等)。其发病机制目前尚不明确，与多种因素有关，包括药物特异性免疫反应、病毒感染再激活及遗传等。停用可疑药物是治疗的关键，皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白的使用仍有争议。

药物超敏反应综合征又称药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，是一种罕见的可危及生命的药物超敏反应，临床特征包括皮疹，血液系统异常(嗜酸性粒细胞增多，非典型淋巴细胞增多症)，淋巴结病和内脏器官受累(肝、肾、肺)^[1]。由于其临床表现多样，目前缺乏统一的诊断标准。DRESS的发病特点包括：(1)迟发性：药物暴露和疾病发作之间的潜伏期长(2～8周)；(2)病程长：尽管停用相关药物，但病情仍可反复，并导致病程延长；(3)与感染有关：与潜在的人类疱疹病毒感染的再激活有关。

1　流行病学

DRESS的发病率尚不清楚。在一项对印度人群为期7年的前瞻性研究中，其年发病率为0.9/10万^[2]。DRESS可以发生在儿童^[3]，但成人多见，性别差异不明显。

发病率取决于药物的类型和患者的免疫状态。服用抗惊厥药物卡马西平和苯妥英的患者中，发病率1/10万～5/10万；而服用拉莫三嗪的患者似乎更高(成人：1/300；儿童：1/100)^[4]。

2　病因和高危因素

2.1　药物因素

大约80%的DRESS患者可被确定为是药物导致的^[3,5]。10%～20%的病例虽然临床符合DRESS诊断标准，但无法明确与药物的关系。抗癫痫药(如卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、苯巴比妥)和别嘌呤醇是最常见的药物因素。同时抗精神病药物如奥氮平，抗生素如磺胺类药物(特别是柳氮磺胺吡啶)、氨苯砜、米诺环素和万古霉素也可诱发DRESS。一项29例儿童的DRESS研究显示，有10例明确为甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲恶唑所致^[3]。

2.2　遗传药理学

药物遗传学研究发现人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)单倍型与DRESS易感性之间存在关联。在汉族人群中，HLA-B*58：01与别嘌呤醇引起的严重皮肤药物反应密切相关，包括在欧洲和汉族患者中发现了HLA-A*31：01与卡马西平诱导的DRESS之间的强烈关联^[6]。在中国全基因组研究和泰国人群的病例对照研究中，发现HLA-B*13：01与氨苯砜超敏综合征(与DRESS具有重叠临床特征)之间存在关联^[7,8]。HLA-B*13：01又与中国汉族人群中的柳氮磺胺吡啶诱导的DRESS有关^[9]。

3　发病机制

3.1　药物特异性免疫反应

药物过敏反应根据发病机制分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。Ⅰ～Ⅲ型由抗体介导，Ⅳ型由T细胞介导发生较慢，故称为迟发性超敏反应。在皮肤型药物不良反应的所有表型中，DRESS是药物诱导特异性T细胞活化最强的一种^[6]。强烈的药物特异性免疫反应是DRESS发病机制的关键因素。许多病例已经通过阳性斑贴试验和体外淋巴细胞增殖试验证明了这一点^[6,7,8,9,10]。在疾病的急性期，活化的T淋巴细胞扩增，包括活化的细胞毒T细胞(CD8^＋T细胞)和辅助T细胞(CD4^＋T细胞)。辅助T细胞被认为有助于病毒再激活^[11]。

3.2　病毒再激活

在DRESS中常被重新激活的病毒有：人类疱疹病毒HHV-6、7，Epstein-Barr病毒和巨细胞病毒。在一项100例DRESS患者的研究中发现，在症状出现后2～4周内，大约60%的患者检测到抗HHV-6抗体滴度的增加^[12]。约30%抗HHV-6滴度增加的患者中，血清PCR检测到大量HHV-6 DNA，表明在这些患者体内病毒复制活跃。疾病复发(如发热、肝炎)与外周血HHV-6 DNA阳性有关。病毒再激活可能增加DRESS严重程度。

上述研究形成如下假说：DRESS最初是病毒再激活，其诱导T细胞群与药物交叉反应的淋巴细胞扩增，组织损伤是由病毒相关抗原激活的细胞毒T细胞引起的。因此，DRESS主要是一种强烈的药物特异性免疫反应，可作为病毒再激活的触发因素。病毒再激活可能会引起一些症状或并发症，但需要更多的研究来分别阐明病毒和药物诱导的免疫反应在DRESS中的作用。

4　组织病理学

皮肤活检的组织病理学可表现为多种改变：海绵状血管形成；皮肤棘细胞层水肿增厚；表皮及真皮交界层空泡化；血管周围的真皮浅层淋巴细胞浸润；嗜酸性粒细胞浸润和真皮层水肿^[13,14]。偶尔出现含非典型细胞的淋巴细胞浸润或高密度的淋巴细胞浸润。

淋巴结、肝脏和肾脏活检很少见，其组织病理学特征如下：(1)淋巴结活检：从良性反应性增生，到可能提示淋巴瘤的非典型淋巴细胞^[15]。大多数情况下，淋巴结表现出类似于病毒诱导的淋巴结病的良性特征。淋巴结的结构被免疫母细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞部分或完全浸润。(2)肝活检：表现为急性肝损伤伴有肝小叶炎症浸润，散在坏死的肝细胞病灶和含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿性浸润^[16]。也可以看到门静脉炎症浸润和胆汁淤积。在严重的病例中，可见由于肝细胞炎症及再生导致的大片肝细胞坏死和小叶结构紊乱。(3)肾活检：显示肾小管间质性肾炎伴间质水肿及淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞，浆细胞浸润^[17]。

5　临床表现

在大多数患者中，DRESS发生在开始使用药物后2～6周。DRESS的药物与症状之间的潜伏期远远大于大多数药疹(通常，麻疹样皮损为4～9 d，Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症为4～28 d)^[18]。最常见的初始症状是发热(38～40 ℃)、乏力、淋巴结肿大和皮疹。但不一定同时存在^[19]。

5.1　皮疹特征

皮疹开始为麻疹样，逐渐进展为弥漫性、融合性的渗出性红斑，并伴有皮肤滤泡增多(图1)，面部、躯干上部和四肢常最先受累。DRESS皮疹面积往往超过50%的体表面积(body surface area，BSA)，同时可能合并面部水肿、浸润性皮损、脱屑和紫癜等症状。近一半的患者存在黏膜累及，通常在一个部位(最常见的是口腔或咽部)，并且不会出现糜烂。BSA受累程度是疾病严重程度的重要标志。超过50%的BSA受累是红斑性的。在20%～30%的患者中，红斑可进展为剥脱性皮炎。也可发生由真皮水肿诱发的疱疹及张力性水疱。

DRESS：药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状

图1 典型DRESS皮疹表现(摘自Uptodate)

5.2　系统症状

包括发热(38～40 ℃)、乏力、淋巴结病及与内脏受累相关的症状。30%～60%的病例有弥漫性淋巴结肿大，可为轻度肿大，直径1～2 cm，质地较软。淋巴结活检表现出类似于病毒诱导的淋巴结病或良性淋巴样增生的特征。约90%的患者累及至少一个脏器；50%～60%的患者累及两个或以上脏器。最常见的是肝脏(60%～80%)、肾脏(10%～30%)和肺部(5%～25%)^[20,21]。

5.2.1　肝脏

主要表现为肝肿大和黄疸，但大多数情况下肝炎是无症状的。欧洲药物不良反应登记系统(RegiSCAR)提出的评分系统中，将肝脏受累定义为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)碱性磷酸酶大于正常值上限的两倍以上或至少两个不同日期的正常值上限的1.5倍。肝功能异常通常是轻微和短暂的，但亦可能发生严重的肝功能损害。凝血酶原时间的延长[国际标准化比率(INR)>1.5]，血清胆红素升高或意识障碍提示急性肝衰竭可能。严重肝炎是导致大多数DRESS患者死亡的主要原因。

5.2.2　肾脏

表现为急性间质性肾炎，发生率为10%～30%，最常见于别嘌呤醇引起的DRESS^[19]。肾脏异常包括肌酐轻度增高，少量蛋白尿，以及尿沉渣中找到嗜酸性粒细胞。

5.2.3　肺

非特异性症状，包括咳嗽、发热和呼吸急促/呼吸困难。胸部X线片或CT表现为间质性肺炎和(或)胸腔积液。支气管肺泡灌洗液可找到特异性CD8^＋ T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞^[22]。

5.2.4　其他器官

心脏：嗜酸性粒细胞性心肌炎，心包炎；胃肠道：腹泻，黏膜糜烂，出血；胰腺：胰腺炎；甲状腺：自身免疫性甲状腺炎，常出现在晚期，为DRESS的延续；脑：脑炎，脑膜炎；肌肉：肌炎，肌酸激酶增加；周围神经：多发性神经炎；眼：葡萄膜炎；个别报道尚有弥散性血管内凝血、噬血细胞综合征或多器官功能衰竭^[23,24]。

5.3　实验室检验

异常的实验室指标包括^{[1,7,22,23,24]}：(1)嗜酸性粒细胞计数> 700/μl的白细胞增多症(占50%～90%)；(2)非典型淋巴细胞增多症，伴有肿大的活化淋巴细胞，淋巴母细胞或单核细胞增多症样细胞(占30%～70%)；(3)血清丙氨酸氨基转移酶增高(比例高达80%)；(4)再次激活的HHV-6和其他病毒(40%～60%)。

6　诊断标准

鉴于临床表现的非特异性和多变性，在许多情况下DRESS的诊断需要将疑似病例与临床判断结合起来。

6.1　典型病例

诊断标准包括^[1]：(1)发病前2～6周暴露于高风险药物史，如别嘌呤醇或抗癫痫药物。(2)麻疹样皮疹可进展为融合性、浸润性红斑或剥脱性皮炎；累及BSA的90%以上。(3)血液学异常[嗜酸性粒细胞增多>700/μl和(或)非典型淋巴细胞增多症]。(4)全身症状和器官受累包括：发热(38～40 ℃)，淋巴结肿大，肝功能异常，肾功能不全，间质性肺炎和(或)胸腔积液，心肌炎。

6.2　非典型患者

诊断包括^[7]：(1)与药物接触的关系不明确；(2)皮疹短暂或无；(3)没有嗜酸性粒细胞增多症；(4)轻微或无全身症状。

为了帮助临床医生确认或排除DRESS的诊断，RegiSCAR根据临床特征、皮肤受累程度、器官受累和病程进展情况设计了一个评分系统^[19]，见表1。DRESS的诊断被分类为明确的、很可能的或可能的。

7　鉴别诊断

需要与其他严重的皮肤药疹，病毒或细菌感染，嗜酸性粒细胞增多症，淋巴瘤和结缔组织病相鉴别，其可能伴有皮疹、发热、全身症状，和DRESS类似，见表2。

8　治疗

8.1　停用相关药物

DRESS的主要治疗方法是确定和迅速停止相关药物，并尽量避免引入新的药物。在抗癫痫药物中，丙戊酸通常用作替代可疑药物。

8.2　对症支持

患有剥脱性皮炎的患者需要维持补液，维持电解质平衡和营养支持。其他措施包括温度、湿度合适的环境和温和的皮肤护理，温水浴/湿敷和润肤。

8.3　没有严重器官受累的患者

无肾脏或肺部受累的DRESS患者和肝转氨酶轻度升高的患者(<正常上限的3倍)可以对症治疗。对于瘙痒和皮肤炎症的症状缓解，建议高效局部使用皮质类固醇，而不是全身性应用皮质类固醇。外用皮质类固醇每天2～3次，持续1周。

8.4　严重器官受累的患者

8.4.1　肝脏受累

药物引起的急性肝炎主要治疗方法是停止用药。全身性应用皮质类固醇对药物性肝损害的疗效未经证实，并且对其使用尚未达成共识。严重的肝细胞损伤可能演变为急性肝功能衰竭，唯一有效的治疗方法可能是肝移植。重症肝炎患者，尤其是黄疸患者，应立即请肝移植专家进一步评估和护理^[26]。

8.4.2　肺或肾受累

对肺部严重受累(呼吸困难，胸片异常，低氧血症)或肾脏受累(肌酐>150%基础水平和蛋白尿或血尿)的患者使用全身性皮质类固醇。推荐使用中至高剂量的全身性皮质类固醇(例如，每天0.5～2 mg/kg泼尼松或泼尼松等效物)。给予全身性皮质类固醇直至临床改善和实验室参数正常。8～12周逐渐减量。快速的减量可能会增加复发的风险。

8.5　环孢素

环孢素可作为对全身性皮质类固醇无反应和禁用皮质类固醇患者的二线治疗。

8.6　抗病毒治疗

没有研究评估用抗HHV-6或巨细胞病毒的抗病毒药物(例如更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦)治疗DRESS。但鉴于病毒感染可以自然消退的过程，通常不使用抗病毒药物。但是，需要警惕病毒再激活导致严重并发症(如脑炎、噬血细胞增多症或严重糜烂性结肠炎)^[27]。据报道静脉注射免疫球蛋白对少数DRESS患者可能有益^[28]。

8.7　监测随访

应监测DRESS患者皮疹的进展和(或)与器官受累相关的临床症状及实验室检查。实验室检查包括血常规，肝功能(血清氨基转移酶，胆红素，凝血酶原时间)，血尿素氮和肌酐。对于病情稳定的患者，每周进行1次实验室检查。对于病情严重或疾病进展快的患者，可能需要更频繁的监测。

9　预后

大部分DRESS患者在停药后数周至数月内完全恢复。后遗症的流行程度尚不清楚。在药物反应结束后数月或数年，一部分患者出现了自身免疫性疾病^[29]。一项包括43例DRESS患者的研究中，随访至少1年后，4例患者出现了自身免疫性疾病(格雷夫斯病，1型糖尿病和自身免疫性溶血性贫血)，2例患者出现慢性肾功能衰竭^[30]。故根据临床发现，也可能需要对自身抗体和促甲状腺激素等进行监测。

10　小结

到目前为止，DRESS的发病机制仍不清楚。虽然大量研究显示与药物、感染、免疫、遗传等综合性因素有关，但需要更多的研究来分别阐明病毒和药物诱导的免疫反应在DRESS中的作用。由于没有统一的诊断标准，临床医生需要结合临床特征、实验室检查及病理综合判断。目前皮质类固醇为治疗严重病例的首选药物，但仍有争议。儿童DRESS的研究很少，需要临床多中心研究进一步探讨儿童与成人的差异。

参考文献（略）