基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2021年5月的《临床研究月报》共筛选出5项值得关注的未达临床主要终点的研究，供您参考。
1.Arimoclomol治疗肌萎缩侧索硬化症的III期研究
5月7日，Orphazyme宣布Arimoclomol治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的关键临床III期研究（ORARIALS-01）未能达到其主要终点。该研究的主要数据已在5月12-14日举行的欧洲ALS治疗网络（ENCALS）会议上介绍，完整数据将在今年晚些时候发布。
ORARIALS-01研究是一项在北美和欧洲12个国家/地区的29个中心、245名患者中开展的随机、安慰剂对照的III期试验。主要终点是通过功能和生存综合评估（CAFS）评分确定的治疗效果；次要终点包括生存率、修订版ALS功能评分量表（ALSFRS-R）和慢呼吸肺活量（SVC）的得分变化。Arimoclomol 是Orphazyme公司唯一的临床在研药物，已经向FDA提交C型尼曼匹克氏病（NPC）上市申请，优先审评下的PDUFA日期为2021年6月17日；此外，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）也将在今年晚些时候发布对该药物的意见。Arimoclomol是一款增加热休克蛋白（HSPs）产生的临床药物，HSPs可以挽救有缺陷的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体并改善溶酶体的功能。Arimoclomol采用口服给药，已在10项I期，4项II期和3项关键II/III试验中进行了研究，并在美国和欧盟获得NPC的孤儿药称号（ODD）以及FDA授予的NPC快速通道、突破性疗法（BTD）和罕见儿科疾病（RPDD）等称号。2.奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR/T790M突变NSCLC的II期研究5月12日，肿瘤学年鉴（Annals of Oncology）在线发表了由阿斯利康和罗氏资助的奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR/T790M突变NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）结果。数据显示，联合治疗相比奥希替尼单药治疗未能展现PFS的显著差异。BOOSTER是一项开放标签的随机II期临床试验，患者随机分配至奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗组以及奥希替尼单药组。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和不良事件（AEs）。2017年5月至2019年2月， 155例患者被随机分配（1：1）接受联合治疗或奥希替尼单药治疗。中位年龄为67岁，女性为62％，吸烟者占比40％，ECOG PS 0的占比30％，非亚洲人占比为59％。中位随访时间为34个月时，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为15.4 个月（95％CI 9.2-18.0）和12.3 个月（6.2-17.2）；中位OS分别为24.0个月（17.8-32.1）和24.3 个月（16.9-37.0）；两组的ORR均为55％。数据分析显示，两组之间未观察到显著的PFS差异（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83），不过，在亚组分析中发现，吸烟者接受联合治疗较有优势。3.BIIB112治疗X连锁性色素性视网膜炎的II/III期研究5月14日，Biogen宣布代号为XIRIUS的II/III期临床研究未达到主要临床终点。该研究旨在评估基因疗法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）一次性治疗x-连锁视网膜色素变性（XLRP）患者的疗效。Biogen表示，正在进行XIRIUS研究的完整分析，并将在后续的科学会议中分享详细的结果。BIIB112是一种在研的、基于AAV8载体的视网膜下注射基因疗法，该疗法旨在为XLRP患者提供全长功能性RPGR，通过替换该基因，可使患者RPGR蛋白水平增加，这可能会潜在减缓、停止或防止 RPGR相关XLRP患者光感受器的进一步退化。XLRP是一种罕见的遗传性视网膜疾病，最常见的原因是合成功能性视网膜色素变性GTPase调节蛋白（RPGR）的基因发生突变，导致视网膜感光细胞退化，视网膜色素沉积并逐渐累积，最终导致失明。XIRIUS研究是首个在人类患者中开展的多中心、随机、三臂剂量递增和剂量扩展研究，确诊为XLRP的男性接受视网膜下注射BIIB112治疗。Part I 部分是为期24个月的剂量递增研究（n=18，18岁），Part II 是为期12个月的剂量拓展研究（n=32，随机年龄≥10岁），根据获益/风险评估从PartI 中选择高剂量和低剂量，与安慰剂组进行比较，以评估疗效和安全性。治疗结束后，还会对Part I、Part II 的受试者进行长达5年的随访研究。该研究结果显示，BIIB112治疗组和安慰剂组的眼睛黄斑完整性评估（MAIA）微视野检查结果未显示出统计学意义的显著改善，未达到主要终点，但是在几个预先设定的临床相关次要终点观察到阳性趋势。4. 帕米帕利治疗局部晚期或转移性胃癌的II期研究5月19日，第 57 届美国临床肿瘤学会年会（ASCO）的大部分摘要在线发表。百济神州公布PARP抑制剂两项研究进展。其中，一项针对不可手术、局部晚期或转移性胃癌患者，一线铂类化疗缓解后序贯帕米帕利维持治疗的II期随机研究显示，主要终点PFS未达到统计学显著差异。该研究（NCT03427814）是一项随机、双盲、全球多中心的II期研究，主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括后续治疗时间、客观缓解率、缓解持续时间、总生存期（OS）和安全性。136名患者随机（1：1）接受帕米帕利（n=71）或安慰剂（n=65）治疗，28天为一个治疗周期。结果显示，虽然帕米帕利相比安慰剂的中位PFS较长（3.7 vs 2.1m；HR：0.799 ,95％CI，0.534-1.193;P=0.1428），但未达到统计学显著性。OS数据尚不成熟。安全性方面，帕米帕利组和安慰剂组发生≥3级治疗紧急不良事件（TEAE）的比例分别为40.8％（29例）和30.8％（20例）；前者最常见的TEAE是血液和淋巴系统疾病，安慰剂组则为胃肠道疾病。两组因不良事件导致治疗终止的比例分别为11.3％（8例）和3.1％（2例）；因不良事件导致死亡的比例分别为2.8％（1例肺炎，1例原因不明）和3.1％（1例肝破裂，1例败血症）。5. Aldafermin治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期研究5月24日，NGM生物制药发布公告，aldafermin针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴2期或3期纤维化的临床IIb研究（ALPINE 2/3）未能达到主要终点。受此消息影响，NGM收盘时股价下跌超过40%。ALPINE 2/3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估每日1次皮下注射aldafermin 0.3 mg、1 mg和3 mg相较于安慰剂治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）患者的有效性、安全性和耐受性。在经活检证实为NASH伴2或3期肝纤维化（F2/F3）的171例患者中，第24周使用MCP-Mod模型进行剂量反应分析，接受aldafermin 不同剂量治疗的肝纤维化程度改善≥1期并且NASH未恶化的比例，相比安慰剂组均未显示出统计学差异。因此，NGM公司表示将不再开展aldafermin针对F2/F3 NASH的III期临床研究，正在开展的aldafermin治疗4期肝纤维化NASH临床IIb期（ALPINE 4）研究，仍在招募受试者。NASH是一种进行性肝脏疾病，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱关系密切，是诱发肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和死亡的主要原因。Aldafermin是人类激素FGF19的工程类似物，是唯一通过直接激活天然FGF19途径以驱动纤维化消退和NASH消退的临床研究药物。FGF19的活性主要是通过两种不同的受体复合物介导的：FGFR4 / KLB和FGFR1c / KLB。不过，FGF19类激活剂作为NASH治疗，会刺激IL-6/stat3信号通路，有致癌的风险。在很多常见恶性肿瘤中，FGFR4的高活化与其特异性配体FGF19的扩增密切相关，FGFR4正是驱动癌变和进展的致癌基因。Aldafermin通过优化，在安全性上有所提高，动物试验未发现致癌。本次披露的安全性数据显示，Aldafermin与安慰剂相比，不良事件的发生频率相当，没有患癌病例的报道。但是，作为经典胆汁酸合成途径的有效抑制剂，Aldafermin观察到LDL-胆固醇增加，使用他汀类药物可实现完全缓解。1.https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3908488&lang=en-GB&companycode=dk-orpha&v=ticker2.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)01148-0/fulltext3.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-phase-23-gene-therapy-study4.https://meetinglibrary.asco.org/record/197281/abstract5.https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-reports-topline-results-24-week-phase-2b-alpine-23-study
