肺癌丨精准医疗，小细胞癌的诊疗

小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的15%-20%。2019年SEER数据库公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究发现4种不同病理类型的肺癌的5年生存率都呈增加的趋势，SCLC的改善却甚微，仅为2.8%-7.2%。

主要治疗手段

2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）制定的SCLC临床指南推荐T1-2N0患者可考虑手术切除，术后N1-2患者接受辅助放疗，术后辅助放疗同步或序贯均可。不过几乎2/3的SCLC确诊时处于晚期，失去手术或根治的机会，化疗依然是标准疗法。自1980年以来，依托泊苷联合铂类，结合胸部放疗是SCLC的一线金标准治疗方案。虽然初期SCLC患者对放化疗特别敏感，但是大部分患者会在2年内复发或转移而死亡。目前临床应用中二线化疗方案为拓扑替康药物治疗（EP方案标准30年未被动摇，IP方案是可选的标准方案，AP方案疗效不及传统药物）。

2017年世界肺癌大会（WCLC）报道了一项基于美国、欧洲、日本人群的ES-SCLC治疗模式的真实世界临床研究，94%的ES-SCLC一线治疗选择含铂化疗方案，顺铂+伊立替康方案在日本更为广泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二线治疗，在铂类耐药的患者中，二线依然接受含铂化疗方案的比例分别为：美国27%、欧洲11%、日本36%。即使顺铂敏感的患者，美国及欧洲二线治疗方案中选拓扑替康的更为常见。此外，该真实世界研究提示当前SCLC的二线治疗模式缺乏，疗效差。

综上，SCLC一线复发率高，二线方案有限且疗效极差，三四线之后几乎无公认的治疗方案，因此改善SCLC的治疗一直是临床棘手的问题，亟待探索新的药物。

治疗新进展

01

免疫治疗

一线（联合化疗）

IMpower133研究

IMpower133研究[1]：为一个全球性Ⅰ/Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，将403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予Atezolizumab+EP方案4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗(201例)或EP方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗并且随访，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益。该研究的主要终点为OS以及研究者评估的PFS。

结果显示，中位随访13.9个月，Atezolizumab显著延长OS(中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab联合用药的安全性与已报道的单药的安全性一致，无新的发现。

不乱于心，不困于情

IMpower133终结了ES-SCLC 30年来治疗无进展的困境，可以称之为ES-SCLC治疗史上的里程碑。

CASPIAN研究

CASPIAN研究[2]：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。

目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。

在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。

2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）基于CASPIAN研究结果正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

后线

肺癌丨纳武利尤单抗（O药）退出小细胞肺癌美国市场

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局限期

一线(广泛期)

后线

02

二线新药（Lurbinectin）

SCLC患者一线治疗失败后，少有治疗选择。Zepzelca（Lurbinectedin）PM1183，是海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。

一项II期研究

一项Ⅱ期研究[3]：是一项单臂、开放、篮式设计的Ⅱ期研究，为了评估含铂化疗失败后Lurbinectin在SCLC患者中的作用和安全性。自欧洲6国和美国的26家医院入组患者，给予Lurbinectedin 3.2 mg/m2静脉输注1小时(q21)直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。入组条件：≥18岁；病理证实的SCLC；ECOG PS评分0~2分；RECIST 1.1标准评估有可测量的病灶，无脑转移；器官功能正常；既往仅接受过一种化疗(洗脱期，本研究开始前至少3周)。主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的总缓解率(完全缓解或部分缓解)。

研究结果：2015年10月16日至2019年1月15日，共105例患者接受了Lurbinectin的治疗。中位随访17.1个月(IQR：6.5~25.3个月)。试验总人群的ORR为35.2％，响应持续时间的中位值为5.3个月，无进展生存期的中位值为3.5个月，65％的患者出现目标病灶减小。1. 其中无化疗期＜90ｄ的人群（ｎ=45），ORR为22.2％，响应持续时间的中位值为4.7个月，无进展生存期中位值为2.6个月。2. 无化疗期≥90ｄ的人群（ｎ=60），ORR为45.0％，响应持续时间的中位值为6.2个月，无进展生存期中位值为4.6个月。

不良反应

安全性：最常见的3~4级不良事件(无因果关系)为血液学异常，即贫血(9例，9%)、白细胞减少(30例，29%)、中性粒细胞减少(48例，46%)和血小板减少(7例，7%)。治疗相关的严重不良事件11例(10%)，其中最常见的为中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少(各5例)。未见治疗相关的死亡。

另一项II研究[4]

美国MD Anderson癌症中心Subbiah等报告，铂类敏感的复发性小细胞肺癌(SCLC)患者，Lurbinectin治疗有效，特别是对无化疗间隔(CTFI)≥180天的患者，其安全性和耐受性均可接受。因此，Lurbinectin可能是另一种有价值的治疗选择，而不必再次选用铂类治疗。

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议：针对一线治疗后CTFI≥180天的复发性SCLC患者，可再次应用一线方案治疗。该项II期研究(NCT02454972)纳入20例≥18岁的、病理确诊的SCLC患者(既往仅接受过一种含铂药物治疗，无中枢神经系统转移，且CTFI≥180天)，给予Lurbinectin 3.2 mg/m2静脉连续输注1小时(q21)作为二线治疗。主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的总缓解率(ORR)。前期结果显示该治疗具有显著的抗肿瘤活性。

按计划进行的CTFI≥180天患者子集结果显示，ORR为60.0%(95%CI 36.1%~86.9%)，中位的缓解持续时间为5.5个月(95%CI 2.9~11.2个月)，疾病控制率为95.0%(95%CI 75.1%~99.9%)。中位的无进展生存期为4.6个月(95%CI 2.6~7.3个月)。数据删失率为55.0%，中位总生存期为16.2个月(95%CI 9.6个月~未达到)。1年和2年生存率分别为60.9%和27.1%。最常见的3~4级不良事件和实验室指标异常为血液系统疾病(中性粒细胞减少症55.0%，贫血10.0%，血小板减少症10.0%)，疲劳(10.0%)和肝功能结果异常增高(GGT升高占10%，ALT和AP升高各占5.0%)。未见发热性中性粒细胞减少症。

一项III期研究

Ⅲ期临床研究比较了Lurbinectin／多柔比星联合用药，与拓扑替康或环磷酰胺／多柔比星／长春新碱联合用药（三联疗法）的疗效，试验的主要目标为比较试验组和对照组的总生存率。该研究于2020 年2月完成，共入选613例患者，试验结果尚未公布。

03

保护剂-Trilaciclib

美国MD Anderson癌症中心Ferrarotto等汇总三项随机试验的数据显示，小细胞肺癌(SCLC)患者化疗前应用CDK4/6抑制剂可降低严重中性粒细胞减少症的风险。(2020 NACLC虚拟大会. 摘要号OA03.08)

三项随机试验纳入广泛期SCLC患者，分别接受一线化疗、一线化学免疫治疗和挽救性拓扑替康治疗，治疗前均联用Trilaciclib或安慰剂。主要终点包括严重中性粒细胞减少症发生率(4级，绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L)和严重中性粒细胞减少的持续时间，不考虑G-CSF应用情况。

在242例广泛期SCLC患者中，每次化疗前应用Trilaciclib，前4个周期严重中性粒细胞减少症发生率为11.4%，而应用安慰剂则为52.9%(P<0.0001)，平均持续时间分别为0天和4天(P<0.0001)。

与安慰剂相比，化疗前给予Trilaciclib可以始终预防化疗所致的中性粒细胞减少，且与G-CSF无关。对比联合安慰剂治疗，联合Trilaciclib治疗者较少需要G-CSF(28.5% vs. 56.3%，P<0.0001)和ESA(3.3% vs. 11.8%，P=0.0252)。

Trilaciclib组的3~4级贫血发生率较低(20.3% vs. 31.9%，P<0.0001)，需输血人数较少(14.6% vs. 26.1%，P=0.0254 )。安慰剂组需输血患者的数量随时间增加，但Trilaciclib组保持不变。化疗所致骨髓抑制(中性粒细胞减少，贫血，血小板减少症)或脓毒症相关的住院，在Trilaciclib组仅4.1%，在安慰剂组则为13.6%(P=0.0088)。

04

靶向治疗

一项I期研究【5】

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低，目前尚无获批的针对性的靶向药物。本次大会公布了SCLC研究中针对DLL3靶点的新药 AMG757，是一种双抗，靶点为DLL3和CD3，DLL3蛋白在小细胞肺癌肿瘤表面过度表达，在正常组织中低表达，这种差异性使得DLL3成为治疗小细胞肺癌大的一个极有潜力的干预靶点。

这项多中心、非盲I期研究纳入52例小细胞肺癌患者，评估AMG757在接受≥1线铂类化疗后复发/难治性SCLC患者中的安全性和疗效。患者静脉注射AMG 757（9个剂量水平；剂量范围：0.003-30 mg q2w，±阶梯式给药）。主要终点是安全性和耐受性，以及确定最大耐受剂量或II期推荐剂量。截至2020年11月3日，共纳入52例患者（中位年龄为64岁；中位治疗线数为2），大多数(98%)患者ECOG PS评分为0或1。44%患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。此外，96%的患者在最初诊断时为广泛期SCLC，25%有脑转移，48%有肝转移。

研究结果：在这项52例患者的试验中，新型药物AMG757已确认的部分缓解率(PR)为14%，还有1例患者的PR未确认；22%患者达到病情稳定（SD），疾病控制率(DCR)为37%。40%的患者观察到肿瘤缩小。

20%的患者已经完成了24周的治疗，4例确认PR患者仍在接受治疗，且治疗反应持续。在确认PR (n=7)的患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的缓解持续时间大于6个月。

安全性：所有级别和≥3级治疗相关不良事件(TRAE)分别发生在79%和23%的患者中。发生在≥10%患者中的所有级别TRAE包括细胞因子释放综合征(CRS;44%;≥3级,2%)、发热(19%)、疲劳(14%)、贫血(10%;≥3级,2%)和恶心(10%)。

ALTER1202研究[6]

我国自主原创新药盐酸安罗替尼作为新型多靶点小分子TKI 药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究（ALTER1202, NCT03059797）：这是一项安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCL的研究，该试验纳入120例患者，主要为ESSCLC患者，2:1随机分为安罗替尼组（n=82）和安慰剂组（n=38）。结果显示，25%的患者入组前就存在脑转移，三线治疗的比例为75%。与安慰剂对比，安罗替尼将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月），将疾病进展风险降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率从13%提高到71%，这可能与安罗替尼作用于多个靶点密不可分。该研究另一亮点是PFS的亚组分析中，所有亚组接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月vs 0.8个月），三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月）。虽然安罗替尼与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9% vs 2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2%，P<0.0001。安罗替尼组的OS显著延长了2.4个月，死亡风险下降47%（P=0.021）。

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不良反应：安罗替尼与安慰剂的总体治疗相关不良事件（AE）发生率相似，分别为87.7%和74.4%，最常见的治疗相关性AE为高血压、厌食、乏力、手足综合征、促甲状腺激素升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高等。总体来看，该研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种的研究相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。虽然安罗替尼3级-5级AE发生率高于安慰剂（35.8% vs 15.4%），但临床易于管理。在安罗替尼组，有4例患者因AE剂量调整，6例因AE停药，只有1例患者死亡可能与药物有关。

NSCLC转SCLC

发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项回顾性研究发现【7】，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）会转化为小细胞肺癌（SCLC），确诊后平均17.8个月出现这种转变。

麻省总医院Nicolas Marcoux博士等人分析了67名有EGFR突变小细胞肺癌病史的患者(诊断时平均年龄为56岁；女性38例)。EGFR突变类型包括外显子19缺失(n=46)、L858R (n=17)和其他突变(n=4)。58名患者在肺癌初始诊断时患有NSCLC，SCLC转化前接受过一种或多种EGFR-TKI治疗；其余9例为新发SCLC或混合组织学类型。转化前EGF-TKIs治疗的中位时间为15.8个月（1.3-53.4），SCLC转化的中位时间为17.8个月(95% CI：14.3~26.2)。

59例患者在首次出现SCLC时就进行了组织基因分型，所有患者都保持了原来的EGFR突变。19例既往EGFR T790M阳性患者中，15例转化时为T790野生型。此外，转化为SCLC后最常见的突变为TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%），部分患者再次出现NSCLC克隆。

基线特征

转化后治疗：1. 依托泊苷联合铂类方案的总有效率为54%（53例治疗，46例可评估），即使之前接受过铂化疗也高应答（10例患者中有8例，80%），PFS为3.4个月。 2. 紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%为单药）的总有效率50%（20例可评估），PFS为2.7个月。3. PD-1/PD-L1方案的总有效率0%（17例）。虽然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是联合化疗或在化疗之后维持治疗。

转化为SCLC后的中位随访8.1个月时，45例患者死亡（67%）。自诊断为转移性肺癌之后的中位OS为31.5个月，转化为SCLC之后的中位OS为10.9个月。

SCLC分子亚型-了解

根据SCLC原发人类肿瘤、异种移植瘤、癌细胞系和基因工程小鼠模型等研究[8]，4种关键转录调控因子的表达水平，可将小细胞肺癌可分为四种分子亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达），SCLC-N型（NeuroD1高表达），SCLC-Y型（YAP1高表达）和SCLC-P型（POU2F3高表达），其中A型和N型属于神经内分泌肿瘤。P亚型和Y亚型，这两种亚型的SCLC均缺少神经内分泌特征，是为非神经内分泌的SCLC。【A型SCLC发生与NOTCH信号通路失活有关，该通路上的配体如MYCL、BCL2、SOX2和DLL3是药物研究的热门靶点。N型与原癌基因MYC表达有关，INSM1和HES6是药物研究的热门靶点。】

四种亚型免疫组化及病理学特征[9]：采用免疫组织化学方法检测174例小细胞肺癌组织中ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的表达。这些标记所定义的亚型与组织学特征、神经内分泌标记(突触素、嗜铬粒素A、CD56、INSM1)以及其他小细胞肺癌标记(包括神经内分泌表型相关标记DLL3)的表达相关。研究结果显示，ASCL1和NEUROD1的表达分布为：ASCL1+/NEUROD1-41%，ASCL1+/NEUROD1+37%，ASCL1-/NEUROD1+8%，ASCL1-/NEUROD1-14%。根据相对表达，69%的病例为ASCL1显性，17%为NeUROD1显性。POU2F3在7%的小细胞肺癌中表达，与ASCL1和NEUROD1互斥。YAP1在小细胞肺癌中低水平表达，主要在混合型小细胞肺癌中表达，并不排斥其他亚型。ASCL1显性和NEUROD1显性亚型均与神经内分泌标志物/DLL3相关，而POU2F3和其他ASCL1/NEUROD1双阴性肿瘤为神经内分泌标志物/DLL3低表达。

参考文献

[1]HornL et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-StageSmall-Cell LungCancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

[3]Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1.

[4]Subbiah V, Paz-Ares L, Besse B, et al. Antitumor activity of lurbinectedin in second-line small cell lung cancer patients who are candidates for re-challenge with the first-line treatment. Lung Cancer. 2020 Dec;150:90-96. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.10.003.

[5]48MO-Phase I study of AMG 757,a delta-likeligand 3(DLL3)targeting,half-life extended bispecific T-cell engager immuno-oncology therapy,in small cell lung cancer (SCLC).ELCC 2021.

[6]ChengＹ,Ｗang Ｑ,Li Ｋ,et al．Anlotinib as Third-Line or Further-Line Treatment in Relapsed SCLC: A Multicentre, Randomized, Double-Blind Phase 2 Trial[J].J Thorac Oncol，2018,13(10):S351-S352.DOI:10.1016/j.jtho.2018.08.308.

[7]Marcoux N, Gettinger SN, O'Kane G, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):278-285. doi: 10.1200/JCO.18.01585.

[8]Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019 May;19(5):289-297. doi: 10.1038/s41568-019-0133-9.

[9]Baine MK, Hsieh MS, Lai WV, et al. SCLC Subtypes Defined by ASCL1, NEUROD1, POU2F3, and YAP1: A Comprehensive Immunohistochemical and Histopathologic Characterization. J Thorac Oncol. 2020 Dec;15(12):1823-1835. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.009.