Cell | 厦大邓贤明课题组等揭示靶向STK19抑制致癌基因NRAS驱动的黑色素瘤形成
推荐：江舜尧
编译：莫沉
编辑：马莉
厦门大学邓贤明课题组等于2019年2月21日在《Cell》上发表题目为《Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis》的文章。该研究以黑色素瘤为模型，通过识别调节NRAS活性的激酶来识别靶向致癌基因NRAS信号的新策略。研究者发现STK19是一种NRAS活化激酶，具有频繁的功能获得性突变。基于此，该研究开发了一种特异性的STK19靶向抑制剂ZT-12-037-01 (1a)，并在体内外验证其阻断功能，为靶向NRAS信号通路治疗肿瘤提供了新思路。
摘要
由NRAS基因突变导致的黑色素瘤约占总体的20%-30%，与BRAF基因突变相比，尽管经过数十年的研究，目前还没有相对有效的针对NRAS基因突变的治疗策略。在本文中，研究者鉴定出了一个非典型的丝氨酸/苏氨酸激：STK19，作为一个新的NRAS激活剂。STK19通过磷酸化NRAS，以增强其与下游效应器的结合并促进致癌NRAS介导的黑色素细胞恶性转变。25%人源黑色素瘤中的STK19，出现重复的D89N替换，上述变化是一种功能获得性突变，能与NRAS更好地相互作用，从而促进黑色素细胞恶性转变。STK19D89N基因敲入导致皮肤色素沉着，促进体内NRASQ61R驱动的黑色素瘤形成。基于此，研究者开发了一种特异性的STK19靶向抑制剂ZT-12-037-01 (1a)，并在体内外均证明了其能有效地阻断致癌基因NRAS驱动的黑色素细胞恶性转变和黑色素瘤生长，该发现为携带NRAS基因突变的黑色素瘤患者提供了一种新的可行的治疗策略。
文中主要图片说明
图1 |STK19是NRAS功能的关键调节因子
图2 |STK19在丝氨酸89位点磷酸化NRAS蛋白
图3|STK19 D89N是一种复发性的功能获得性突变
图4| STK19 D89N在体内存在致癌基因NRAS的情况下诱导黑色素瘤形成
图5| ZT-012-037-1 (1a)有望成为一种特异性的小分子STK19抑制剂
图6| ZT-012-037-1 (1a)抑制致癌基因NRAS驱动的黑色素瘤的发展和生长
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