免疫治疗不应孤军奋战，联合疗法带来新思考！
近年来，免疫疗法在肺癌临床治疗中大显身手，取得了惊人疗效。同时，研究者发现，由于肿瘤免疫的过程非常复杂，免疫药物容易受到多种机制的影响，对于PDL-1低表达的患者达不到预期效果；那么，有没有办法克服免疫治疗的短板，让疗效这么好的免疫药物适用于更多的肺癌患者呢？
别说，还真有！
经过研究后，人们发现化疗、放疗等传统治疗也具有相应的免疫调节作用。我们忍不住猜想，如果免疫治疗能联合肿瘤治疗中已有的其他疗法，能否如虎添翼一般帮助免疫药物突破各种影响机制，让更多 的肺癌患者达到最佳的治疗效果呢？
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欧洲首个免疫疗法组合方案或将诞生
因此，带着这个猜想，研究者们广泛尝试了免疫联合疗法，以求进一步提高肿瘤免疫药物的疗效。正当研究者们的尝试和研究试验时，从欧洲传来了一个好消息。
肿瘤免疫治疗巨头默沙东近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，推荐批准PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合培美曲塞及铂类化疗药物用于一线治疗治疗肺癌患者。不考虑患者是否有PD-L1表达，只要没有基因突变，又是转移性晚期非鳞状非小细胞肺癌，就能用。
如果获批，这个方案将成为欧洲首个获准一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的化疗+PD-1免疫疗法组合方案。
值得一提的是，近期，Opdivo和Keytruda相继获得中国药品监督管理局批准，随着中国市场抗PD-1疗法的相继获批，免疫联合疗法极有可能在将来造福我们的各位觅友。
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肺癌患者是否能真正从已经被获批的免疫疗法中收益？
因此，我们有必要了解一下，什么是——免疫联合疗法。
简单说来，免疫疗法就是调动人体自身的免疫系统对抗癌细胞。可是，肿瘤免疫的过程非常复杂，人们发现免疫治疗容易受到各种机制的影响，比如没有PDL-1表达或者TMB负荷不高的患者，往往没有办法从免疫疗法中很好的获益。
但一项重大发现，打破了免疫疗法对于某类患者治疗效果不佳的僵局。研究者们了解到化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时可以改善肿瘤微环境，对抗肿瘤免疫逃逸机制，重建我们机体的免疫系统！
因此，将化疗药物联合后续的免疫治疗可以有效激发人体的免疫系统发挥抗肿瘤免疫应答[1]。还发现局部放疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能够让被放射线杀死的肿瘤细胞起到“原位抗肿瘤疫苗”的作用[2]。也就是说免疫疗法联合化疗、放疗都能提高疗效！
于是研究者们将更多更优化的免疫治疗方案推上肿瘤治疗大舞台；目前，免疫联合治疗策略有免疫疗法联合靶向药物、化疗、放疗等。那么具体能提高多少疗效呢，我们一起到研究试验里看一看。
免疫疗法联合化疗
I期临床试验CheckMate 012研究显示，O药联合化疗一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC，包括鳞癌和非鳞癌）有良好的临床生存结果，从数据上来看，联合治疗的疗效要比单药治疗高出许多。
非鳞非小细胞肺癌的一线治疗——PD-1抗体Keytruda联合化疗据临床数据显示，PD-1抗体Keytruda联合化疗的有效率为55%；而单单只采用化疗的有效率只有29%。PD-1抗体Keytruda联合化疗的中位无进展生存期为13个月，单独化疗的中位无进展生存期为8.9个月，并且，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。
肿瘤免疫治疗和化疗的联合能够有效杀灭对化疗不敏感的肿瘤细胞，增强机体对化疗的耐受性，迅速恢复化疗对机体造成的免疫损伤，并进一步提高机体免疫功能，减轻化疗的毒副作用和并发症，有效预防肿瘤的复发和转移。
化疗对免疫细胞进一步发挥作用也能起到协同作用：有助于免疫细胞识别肿瘤细胞，更易引起肿瘤细胞的凋亡，有利于免疫细胞引发病人自主的免疫应答。
免疫疗法联合放疗
放疗不仅能局部直接杀死癌细胞，还能引起全身性的变化；放疗杀死的肿瘤细胞们，可能会促使体内产生天然的“癌症疫苗”。
2012 年Sloan Kettering 癌症中心的研究者们报道一例黑色素瘤患者经局部放疗后再联合检查位点抑制剂 Ipilimumab 的案例。该患者瘤块退缩，外周血免疫细胞、抗体均有所反应，显示了令人震惊的全身效果。同时发现放疗与免疫治疗结合，患者全身针对癌细胞的免疫系统被显著激活，其中一种针对癌细胞的抗体增加了30倍！
但是，免疫治疗与放疗如何结合，还需要研究，是同时使用，还是先免疫后放疗，或是先放疗后免疫，或是穿插使用，目前还没有明确的结论支持。我们拭目以待。
免疫疗法联合靶向药
当然，肿瘤免疫治疗除了联合放疗和化疗外，也有一些联合靶向治疗，也取得不错的尝试。
I期临床试验CheckMate 012研究显示，O药联合Ipilimumab一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC，包括鳞癌和非鳞癌）有良好的临床生存结果。
在肾细胞癌中，2014年的ACCO公布了sunitinib(舒尼替尼)或Pazopanib(帕唑帕尼)联合Opdivo治疗肾细胞癌的结果。疗效相当不错，这提示两者联合可能具有极大的潜力。
除了上述结合之外，不同免疫治疗药物的联合，都可能是未来探索的重要方向。但是，目前对于免疫联合治疗还有太多问题需要进一步探索，相信时间能带给我们答案。我们期待更多检查位点抑制剂获得中国药品监督管理局批准进入中国市场，来到觅友们的身边；我们期待免疫联合治疗尽快造福觅友们！未来可期！
精彩文章：
[1]陈龙邦,抗肿瘤化疗与抗肿瘤免疫[J].医学研究生学报,2008,21(2):113-114.
[2]Tang C, Wang X, Soh H,et al. Combining radiation and immunotherapy: a new systemic therapy for solid tumors?Cancer Immunol Res. 2014 Sep;2(9):831-8.
来源：生物谷、医脉通、南京四五四医院肿瘤生物诊疗科、梅斯医学