基因药物系列（三）——溶瘤病毒（下）
作者：药链圈
上篇介绍了溶瘤病毒的发展历史，治疗原理以及联合用药治疗肿瘤时惊艳的临床表现，本篇我们将介绍CDE的重要技术指导原则，以及国内重点研发企业。
重磅技术指导原则公布，产业发展驶向快车道
2020年国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知，指导原则在临床试验设计要点（包括受试人群、给药方案、疗效评价、安全性评价和随访）和风险控制两大方面提出意见，这是我国首次针对溶瘤病毒类药物发布临床试验设计指导原则。此前不仅国内尚无相关指导原则，即便是ICH、EMA和 FDA这些国际先进的药品监管机构也尚未发布过相关内容。
这一指导原则的发布为企业临床试验设计指明方向，随着溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合用药越来越多惊艳的临床数据公布，更多的企业投身于产品研发中，溶瘤病毒行业发展步入快车道。
国内企业创新研发活跃，企业间的产品授权交易和并购频繁
目前国内获得CDE受理的溶瘤病毒产品共有22个，载体种类以腺病毒为主，主要包括腺病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒等。
表：获得CDE受理的溶瘤病毒产品
下文中我们主要介绍了国内主要的溶瘤病毒研发企业，可以发现多数企业近两年融资或产品授权交易较为活跃，恒瑞、天士力、上海医药、李氏大药厂大药厂、乐普医疗、养生堂等产业资本纷纷出手布局，这其中既有龙头医药企业又有医药流通企业，还有保健品企业，足以证明溶瘤病毒这一赛道的吸引力和发展前景。
上海三维生物技术有限公司
上海医药子公司上海三维生物的核心产品安柯瑞对国内基因疗法有开创意义，作为全球首个上市的溶瘤病毒类药物，安柯瑞于2006年上市，开辟了国内病毒药物的先例。
表：上海三维生物产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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安柯瑞（H-101） |
腺病毒，E1B突变 |
非小细胞肺癌，鼻咽癌，骨肉瘤、骨髓瘤，头颈癌 |
国内上市 |
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H-102 |
腺病毒，甲胎蛋白特异性 |
肝癌 |
临床前 |
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H-103 |
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临床前 |
武汉滨会生物科技股份有限公司
武汉滨会生物成立于2010年，位于武汉光谷生物城。核心技术专家刘滨磊博士曾在英国BioVex负责溶瘤病毒开发，是FDA批准的溶瘤病毒药物T-Vec的原研人员。
武汉滨会的的核心产品“重组II型单纯疱疹病毒注射制剂（OH2）”于2018年8月获得临床批件，该产品与FDA批准的T-Vec在改造方式上一致，但选用杀伤力更强的2型HSV毒株，是国内具有创新性的溶瘤病毒药物。同时，武汉滨会生物宣布完成1.1亿元的A轮融资，由乐普医疗控股子公司乐普生物独家领投，并与其开展溶瘤病毒OH-2与PD-1和PD-L1抗体在不同实体瘤上进行联合用药的临床研究和推广。
武汉滨会研发创新的溶瘤病毒项目，建立了符合GMP标准的病毒生产场地，在当前的溶瘤病毒临床项目中有较强的竞争力。公司科研实力较强，科研产业转化能力较高。
表：武汉滨会生物产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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OH-2 |
HSV-2，敲除ICP34.5/ICP47,插入GM-CSF |
晚期实体瘤 |
临床I期 |
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未披露 |
HSV-2，插入PD-1抗体序列 |
—— |
临床前 |
深圳市亦诺微医药科技有限公司
深圳亦诺微成立于2015年，创始人为疱疹病毒国际知名科学家Bernard Roizman教授和周国瑛博士。亦诺微的核心产品T3011疱疹病毒注射液于2019年7月获得临床批件，该产品是国内首个获批临床的编码PD-1抗体的溶瘤病毒产品，该药通过瘤内注射给药，在小鼠实验中显示出疗效，预期毒性低于单独使用免疫调节剂全身给药。2019年4月，亦诺微在AACR大会上公布了临床前数据，插入IL-12和PD-1抗体的病毒比病毒和抗体联合给药在小鼠内效果更好。亦诺微与北京五加和合作实现了T3011的产业化。
深圳亦诺微在溶瘤病毒研发上技术领先，溶瘤病毒中插入抗体序列的项目在全球处于领先地位。
2020年8月6日，上海医药宣布与深圳市亦诺微医药科技有限公司（以下简称“亦诺微”）签订《授权许可协议》，上海医药拟出资不超过11.5亿元取得新一代抗肿瘤药物T3011（瘤内注射）项目在大中华地区（中国大陆、香港、澳门及台湾）开发、生产和销售等的独占权益，其中包括研发里程碑款8.5亿元、销售里程碑款3亿元。
表：深圳亦诺微产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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T3011疱疹病毒注射液 |
HSV，插入PD-1抗体和IL-12 |
实体瘤 |
临床I期 |
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T2 |
HSV，IL-12 |
实体瘤 |
临床前 |
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T4 |
HSV，改造方式未披露 |
胶质母细胞瘤 |
临床前 |
广州威溶特医药科技有限公司
广州威溶特由M1病毒发现者，中山大学副校长颜光美教授创办，致力于M1病毒治疗肿瘤的临床转化。M1病毒是一种从中国海南岛分离得到的天然病毒，由我国科学家颜光美教授首次发现。动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响，具有良好的药物开发前景。
M1病毒是完全意义上我国自主发现和研发的溶瘤病毒药物，且根据临床前数据，M1病毒可通过静脉注射给药，具有较高的应用价值。
表：广州威溶特产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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注射用重组溶瘤病毒M1 |
M1病毒 |
实体瘤 |
临床I期 |
李氏大药厂
早在2009年，李氏大药厂就与Jennerex达成协议，获得溶瘤病毒Pexa-Vec（JX-594）在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可。
Pexa-Vec已在全球多中心进行临床III期试验，可以在静脉和瘤内同时给药，积累了大量的临床数据，进度较快。
2018年9月，针对晚期肝细胞癌（HCC）的3期PHOCUS临床试验已在中国招募了首名患者。
表：李氏大药厂溶瘤病毒产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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Pexa-Vec（JX-594） |
痘病毒，表达GM-CSF和 LacZ基因 |
肝癌，结直肠癌，肾癌 |
临床III期 |
阿诺生物医药科技股份有限公司
2017年11月，阿诺医药与加拿大Oncolytics公司达成协议，获得Oncolytics公司旗下一款溶瘤病毒产品Reolysin（Pelareorep）在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。该产品已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道（Fast track）资格认证，并在美国完成III期临床试验。
Reolysin是一株呼肠孤病毒，是全球通过静脉注射治疗肿瘤进展最快的溶瘤病毒。2019年3月，Reolysin获得NMPA颁发的临床试验批件，将在中国开展Pelareorep联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌的开放、随机、多中心Ⅲ期临床试验。
表：阿诺医药溶瘤病毒产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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Reolysin（Pelareorep） |
呼肠孤病毒D3株 |
头颈癌，乳腺癌，结直肠癌 |
临床III期 |
天士力生物医药股份有限公司
2016年12月，天士力以1789万元购买法国TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒载体TG6002的知识产权。TG6002是天士力创世杰最初在中国研发的四个品种，属于二代溶瘤病毒产品，是由Transgene开发的可通过静脉注射给药的敲除了TK和RR并表达Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可将无毒性的药物前体flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU (5-fluorouracil)，与5-FC联用可使5-FC在肿瘤细胞中特异性转化成5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。目前Transgene正在法国进行TG6002与5-FC联用治疗脑胶质瘤的临床I/II期试验。
表：天士力生物溶瘤病毒产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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TG6002 |
痘病毒，在肿瘤内表达蛋白并转换为5-FU |
脑胶质瘤 |
临床I/II期 |
恒瑞医药
2016年11月，恒瑞医药以不超过1.02亿美元（50万美元首付款，不超过1.015亿美元里程碑款）获得Oncolys BioPharma研发的溶瘤腺病毒产品Telomelysin（OBP-301）在中国大陆、香港、和澳门的开发、生产及商业化的独家许可权。
Telomelysin是基因改造的腺病毒，在已经完成的针对多种实体瘤的I期临床中表现出良好的安全性和疗效，特别在食道癌中有很好的疗效。目前Telomelysin针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的I/II期临床正在招募。
表：恒瑞医药溶瘤病毒产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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Telomelysin（OBP-301） |
腺病毒，插入端粒酶启动子（TERTp） |
食道癌，肝癌，黑色素瘤等实体瘤 |
临床I/II期 |
养生堂药业有限公司
2018年6月，万泰生物及其子公司万泰沧海与养生堂签署了两份技术转让协议，将溶瘤病毒药物、乙肝病毒治疗性药物等生物医药技术转让予养生堂。今年7月，国家药监局受理了养生堂关于治疗用生物制品1类新药“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”的临床试验申请。
2019年10月，这款溶瘤病毒已获临床默示许可，适应症为头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤。
表：养生堂溶瘤病毒产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 |
单纯疱疹病毒，插入PD-1抗体 |
实体瘤 |
临床I期 |
北京合生基因科技有限公司
合生基因成立于2014年，首席科学家谢震是清华大学信息科学与技术国家实验室研究员，合生基因利用microRNA开关方面的科研成果，改造腺病毒治疗肿瘤。合生基因的核心技术是利用microRNA在肿瘤和正常组织中的差异化表达，控制TALER（一种转录抑制子）对基因表达的抑制作用，从而提高病毒的肿瘤特异性。该技术用于病毒改造是创新度很高的国际前沿技术。
表：北京合生基因产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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SynOV 1.1 |
腺病毒 |
肝癌 |
临床前 |
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SynOV 2 |
腺病毒 |
肝癌 |
临床前 |
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SynOV 3 |
腺病毒 |
胃癌 |
临床前 |
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SynOV 4 |
腺病毒 |
胰腺癌 |
临床前 |
武汉枢密脑科学技术有限公司
武汉枢密脑科学技术有限公司成立于2014年，核心团队成员来自中科院武汉分院。公司在腺相关病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒等多种病毒载体的改造和制备上有丰富的经验，而将病毒作为载体用于神经系统的研究是其特色技术。枢密科技也在研发AAV病毒治疗血友病和以HSV、VSV为载体的溶瘤病毒项目，目前仍在临床前。
表：武汉枢密脑科学技术有限公司产品管线
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名称 |
载体类型及改造 |
适应症 |
进展 |
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HSV |
肿瘤 |
临床前 |