新型口服抗凝药物的7个问题，答案你都知道吗？
导 语
哪些人需要服用抗凝药物？
当血管壁发生损伤、血流瘀滞或血液高凝状态时容易发生血栓，抗凝药物可用于治疗或预防血栓的药物。口服的抗凝治疗药物包括两大类：
维生素K拮抗剂
非维生素K拮抗剂（NOACs）
前者以华法林为代表，后者问世较晚，又被称为新型口服抗凝药。新型口服抗凝药主要用于非瓣膜性房颤预防脑卒中、静脉血栓治疗、髋关节/膝关节置换术后静脉血栓的预防、一些血栓高危患者静脉血栓的预防。
新型口服抗凝药有哪些？
目前国内可使用的新型口服抗凝药有：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。每种药都有两种或三种不同剂量的剂型（达比加群110mg/150mg；利伐沙班10mg/15mg/20mg，阿哌沙班2.5mg/10mg）。
1、利伐沙班15 mg及以上剂量需要与食物同服
进食不影响利伐沙班2.5 mg或10 mg片的吸收；无论空腹还是饱腹状态，利伐沙班剂量为10 mg时的绝对生物利用度均较高（80%~100%），且食物对其曲线下面积（AUC）或血药峰浓度（Cmax）无明显影响；但空腹服用更高剂量时，利伐沙班的生物利用度和吸收率随剂量增加而降低。
而与食物同服后生物利用度增加，在饱腹状态下，利伐沙班的吸收与剂量成正比，20 mg片在高脂肪、高热量膳食中的吸收最佳。研究也证明15 mg及以上剂量的利伐沙班的空腹生物利用度是66%，而与餐同服的生物利用度可高达100%。
英国药品与保健品管理局（MHRA）2019年7月17日发布：近期收到一些服用15 mg或20 mg利伐沙班片的患者发生血栓栓塞事件的报告，报告者怀疑这是由于患者空腹服药所致，提醒患者应在进食中服用15 mg或20 mg利伐沙班片。MHRA建议医务人员，应提醒患者15 mg或20 mg利伐沙班片与食物同服；吞咽困难者可将药片压碎，混于水或苹果泥中，再立即与食物混合服用。利伐沙班2.5 mg和10 mg片可与或不与食物同服。
利伐沙班说明书也规定：对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即进食。
通过鼻胃管或胃饲管给药：在确定胃管在胃内的位置后，也可将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与50 ml水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为这可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至聚氯乙烯（PVC）或硅胶鼻胃管。
2、达比加群酯需要整粒服用，不能掰开或嚼服
达比加群酯是一种前体药物，口服后达比加群酯的绝对生物利用度仅6.5%；如果去除羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊外壳直接服用其中的颗粒，生物利用度可能会出现最高达75%的增加。所以不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒。
研究证明，达比加群酯的食管损伤（内镜表现主要为食管黏膜剥脱和溃疡）与服药疗程和剂量无关，可能与服药方式不当有关。
预防达比加群酯的食管损伤有如下建议：① 服药时须饮用足量水（100 ml以上），服药后保持直立或坐位30 min以上，餐时或餐后即刻服用；② 一旦发生食管损伤，轻者在纠正服药方式后可以继续治疗，进食流食，严重者应该停用达比加群酯或改用其他抗凝药物治疗，食管损伤严重者应该暂时禁食。
新型口服抗凝药VS华法林的优势
华法林需要根据凝血指标INR值对药物剂量进行调整（一般INR的目标范围是2-3），不同患者药物剂量可能会有差异；且很多食物、药物会影响华法林的作用，影响INR值。
新型口服抗凝药可固定剂量服用；使用方便、无需监测凝血指标；与药物和食物相互作用少，但价格相对较高。
漏服药物应该怎么办？
所有的NOAC药物漏服后，下一次仍服用原来剂量，不要加倍服用。
如果采⽤每天服2次的NOAC，漏服后6h内可补充漏服的剂量；如果已超过6h，⽆需补服，按原计划服下一次药。
如果采用每天服1次的NOAC，漏服后12 h内可补充漏服的剂量；如果已超过12 h，无需补服，按原计划服下一次药。
NOAC禁忌与其他抗凝药物重叠使用
传统抗凝药物华法林起效缓慢，且起始治疗时抑制蛋白C和蛋白S，具有促凝作用，因此需要和低分子肝素等静脉抗凝药物重叠使用5~7天，直到国际标准化比值（INR）连续2次监测均在目标范围内。
受此影响，临床工作中，有医生在启动NOAC治疗时也习惯联合低分子肝素抗凝治疗。但实际上口服NOAC均起效迅速，不需要联合抗凝。
修订后的达比加群酯说明书和利伐沙班说明书的“禁忌证”中明确规定：除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量的普通肝素（UFH）的特殊情况外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝药（华法林等）。
RE-LYⅢ期研究收集的房颤患者数据显示，无论是达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍。
新型口服抗凝药物的不良反应
新型口服抗凝药较少出现不良反应，其主要的不良反应是出血，包括：轻微出血如刷牙时牙龈出血，皮肤淤伤，轻微鼻出血，月经时间轻微延长等；轻微出血一般不需要紧张，常常可以自行止血或缓解。严重出血如小便变红、大便变黑、呕血、或颅内出血等。如出现以下情况：
1、刷牙或割伤时流血不止；
2、皮肤瘀斑范围扩大；
3、呕血或咯血，小便呈红色或深褐色，大便呈红色或黑色柏油状；
4、严重头痛、胃痛；
5、女性生理期间月经过多；
6、眼睛出血。
出现是上述情况，需停药后立即就诊。
是否可以同时服用其他药物？
如正在服用新型口服抗凝药，应避免与华法林、非甾体类抗炎药物如布洛芬等同时服用，同时服用会增加出血危险。
一些特殊情况下如植入心脏冠状动脉支架后，需要同时服用阿司匹林或氯吡格雷。
如果需要服用其他药物，如中药或非处方药如止痛药或止咳药等，应在用药前确认不影响抗凝药作用后，方可服用。
如果需要服用其他药物，如中药或非处方药如止痛药或止咳药等，应在用药前确认不影响抗凝药作用后，方可服用。
表1 联合用药对利伐沙班血浆浓度影响及推荐级别（来源：《利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》）