关于产前诊断风险的讨论
病例来源：
2018.2.10-2018.2.11
遗传分析群
遗传专家们的精彩探讨
前接本文姊妹篇：关于用羊水上清做质谱色谱筛查代谢病的讨论。进入本公众号通过目录可查阅该文。
邱正庆教授（北京协和儿科遗传）：
好热闹，听说一个产前诊断的官司赔偿诉求已经过亿，大家为病人着想已经够拼的了……小心驶得万年船。产前诊断，如履薄冰！
杨艳玲教授（北京大学第一附属医院）：
产前诊断是地雷阵，国家有严格的资质管理要求。之所以要严，是因为隔着肚皮的检查太高危了。即使是科研，产前诊断都要慎重。
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
产前诊断工作如履薄冰，另外也责任重大，除了担心漏诊，会有很大风险，也一再提醒自己不要“错杀”，毕竟都是生命。无创对于21-三体的筛查成绩已经很棒了，也需要产前诊断验证，定位于高级筛查。因此无法基于无创阳性结果来选择终止妊娠，尽管其敏感性已达到99.5%。
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）：
NIPT升格作为NIPD的技术就是一个评价问题。血清学筛查高风险的NIPT阴性，就不再做羊水穿刺了，这不就是产前诊断吗？对于“高风险”的，还做有创，其实是过分小心。“假阳性”有，但是概率很低。想想，NIPT作为二级筛查，血清学筛查低风险的“真阳性”就逃之夭夭了，比例是多少呢？设DS发生率为a，分辨率为b，a-b为产前诊断检测到而流产的，那么这b中有多少是没有经过血清学筛查而漏网的呢？有谁做过分析？每年做筛查统计和出生缺陷统计，就没有将两个数据进行归拢分析。将“假阳性”导致的屈死与“假阴性”逃逸的患儿做一个平衡比较，就可以获得结论了。
杨艳玲教授（北京大学第一附属医院）：
假阳性导致的屈死是无法弥补的错误，假阴性导致的漏诊会带来医疗纠纷。并且，除了目标疾病，胎儿可能有其他疾病，虽然可以辩解说是技术限制，但家庭灾难也是难以弥补的。我们这里经历了不少家系，第二胎跟第一胎患了不同的遗传病，比如第一胎PKU（苯丙酮尿症），第二胎染色体微缺失，家长耿耿于怀，批评产前诊断机构错误，我们只能帮助解释。
黄昱教授（北医遗传）：
防不胜防啊！串联质谱作为一个功能纬度的参数，是遗传病解析中必不可少的手段，现在临床上串联质谱不是用得太多，而是用得太少，用的面太窄，病种太少。
韩连书教授（上海新华医院 儿童内分泌）：
谢谢各位专家的精辟分析，我是基于某些遗传代谢病的高患病率、高危害性、再结合恰当的技术，提出这个设想，目的是挽救更多的家庭，避免这些患儿的出生，但若是真正实施，没有这么简单，需要科学的设计。但是我坚信，路是走出来的，不走永远没有路。
顾卫红教授（中日友好医院神经内科分子遗传）：
韩教授，您的中心积累了丰富的经验和样品数据，应该推广。但是，中国太大，医疗资源太不均衡，各医疗机构的水平相差悬殊，具体实施有很多不可控因素。而中国广大公众对医学知识和其有限性缺乏基本认知，把医生都当作专业医生。所以，要非常慎重，救死扶伤，也要保护自己。
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）：
关于产前诊断，政府靠谱的宣传不够，使得专业人员无比艰难。
PKU与微缺失是两个不同的疾病，而且检测技术不一样，第二胎做了PKU的产前诊断，可能也做了血清学筛查，但微缺失不在检测的目标中，出生微缺失的孩子是难免的。我们做产前基因诊断时，常规做21-三体的检测，这么多年来，没有检测到阳性病例。如果要避免微缺失，那就得做CMA了，但“天网恢恢”也不能“疏而不漏”呀，要是出现探针检测不到的拷贝数异常或者另外的单基因病呢？所以，产前诊断只是定点打击，不能保证孩子没有异常。这应该成为共识。
杨艳玲教授（北京大学第一附属医院）：
是的，共识是必须的。微缺失可以辩解是技术限制，21-三体就麻烦了。河北遇到了一个这样的家系，产前诊断要尽可能替家长考虑全面一些，也不能给自己惹祸。@黄尚志 医学遗传，北京协和医学院
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
产前筛查及产前诊断前的遗传咨询十分重要，要充分考虑到每一个细节，和病人做充分的沟通，告知技术的局限性，医学的局限性，本地实验室的局限性，甚至医生个人的局限性....在此基础上尊重病人的选择，制定尽可能周密的诊疗计划。但这一步咨询过程在国内做得太粗糙，很多是非专业人士在做，或者仅仅经过几天产前诊断认证的产科医生在做。出现上述的情况不奇怪....
对于产前遗传咨询的不同情况需要分级，我们把门诊分为产前遗传咨询I级门诊、II级门诊，多学科会诊的目的就是希望不同级别的病人得到专业的咨询，对咨询医生进行分级的培训，建立诊间的转诊制度。
比如在我们门诊，对于生育过一个PKU患儿并要求做下一胎产前诊断的孕妇，属于遗传咨询II级门诊。需要咨询的内容包括：有无做产前诊断的指征？（核实基因诊断及临床诊断是否明确）。如有，何时做产前诊断？做CVS还是羊穿？各自利弊？告知用于产前诊断的实验室技术及局限性，母源性细胞污染的风险及实验室做的质控工作。产前诊断取样后除了做单基因诊断外，是否需要做染色体及基因芯片的检查。目前我们咨询下来绝大多数孕妇，无论高危低危都愿意接受芯片检查，毕竟已经生育过一个不好的孩子，都要求能查的尽量查。有些经济条件不好的，我们尽可能帮她设计一个性价比高的方案。产前诊断的结果，如胎儿宫内多数有表型，可结合超声，甚至生化再验证一下....。
必须了解自身的局限，必要时启动多学科的咨询及联合门诊。尽可能避免漏诊，但也不要错杀....后者比前者更难，更多的责任。10余年前年轻时，听黄教授的课：产前诊断，如履薄冰。今日依旧....
每份产前诊断样本都做母源污染的鉴定。这里故事很多，我们在这个过程发现隐瞒病史的，发现生殖中心搞错胚胎的！疑难的启动两个团队互相验证！
杨艳玲教授（北京大学第一附属医院）：
是的，跟您一样，越来越战战兢兢...作为医生的本能是治病救人，以病人利益为首位，可是，疾病太复杂。
宋昉教授（首都儿科研究所）：
90年代我做过产前诊断，那时没有规范共识，全凭自己掌握。可以说用科研的思路做临床服务，有点严。我掌握的几点，一是临床诊断需做到型别鉴别，明确靶向基因。二是每例患儿的基因诊断一定要有父母验证。三是产前诊断通常采用两种原理不同的方法平行实验，相互验证。即使现在，我觉得这些原则也是有用的。后来不做产前了，轻松一些。可是还是被紧箍咒着，为什么？怕患儿做错了，影响产前！
我觉得应该带着敬畏的态度对待遗传病，现在有点像搞运动了（比喻也许保守了）。我们还是冷静严苛些，解决能够解决的问题。
王伟教授：
认识自己的局限性比认识别人的更难。佩服各位上帝通过医生的手对生命把关，责任比法官大。我很赞同，胎儿也是生命，不是细胞的堆积而已。走钢丝，针尖上跳舞。
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）：
路明归纳准确，产前诊断是一个综合工程，从临床诊断-基因诊断-确认-产前诊断实施时机-定点打击之外的扩展检测（CMA）-其他可能的附加检测（有限项目）-取材的确认-并行检测-结果的确认-结果的解释-结果发布（通过遗传咨询门诊医生）-受累胎儿的处置-随访-新生儿验证（作为产前诊断服务的终结点）。不参与验证者视为放弃后续的追责！不要再谈那个20年纠缠了！
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
是的，我们知情告知，病人知情选择，但不充分告知，我们有责任。病人知情，权衡利弊，放弃可能的选择，也需要承担相关的风险。
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）：
告知要充分，但不能过度，不是学术讲课。告知不是科普，那个太泛；告知是有的放矢，核心内容。
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
同意，告知是个性化的😊。
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）
我说的那个“20年纠缠”是指追诉期限，在产前诊断技术管理办法中要求检材和档案保存期限20年，这埋下了秋后算账的根子。这是对产前诊断“目标”的误解，产前诊断是针对先证者的问题的，是“定点打击”，而不是保证“全境安全”，只是确定胎儿状况，先证者的基因型是否在胎儿再现，而不是保证胎儿“正常”。
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
今日依旧如履薄冰，是来自于基因组时代，大量的新技术带来的难以解释的遗传信息，有限的宫内表型，在产前的纠缠.... 继续还是放弃？病人焦虑，我们做医生的也焦虑！
黄尚志教授（医学遗传 北京协和医学院）：
所以我提出产前诊断不仅要对临床基因分析报告的突变结果给予验证，还得对变异的致病性给予确认（我说过，是否是“真凶”）。因为存在遗传异质性，NGS报告的“致病”基因或“致病”变异不一定就是先证者的致病原因。这是一个坑，做产前诊断中心若依他为据，就可能掉到坑中。所以我提醒过大家，将来一旦出现这样的误判，产前诊断中心背锅，第三方检测也可能要负责任，起码是连带责任。
这个确认的担子现在落在产前诊断中心的遗传咨询医生身上，所以千万要谨慎。个性化的告知中，要强调这点！多几个条件句：临床诊断的准确性、基因诊断结果的正确性是产前诊断的依据，一旦依据错了，结果必定会错（也许，赶巧遇上AR的3/4或AD另外的1/2，会不错，那是侥幸）。要声明在存在不确定性的情况下，产前诊断中心不能接收产前诊断的委托。如果非得要委托，产前诊断中心要在知情同意书上声明：“只能对实验结果的准确性负责，而对前期工作所存在的不确定性不负责任”。
如履薄冰，如临深渊！没有“威亚”时，只有自己保护自己。若入“死门”，必先要知道何处是“生门”。
孙路明教授（上海市一妇婴 胎儿医学）：
说得太对了👏👏👏，我现在天天提心吊胆，别掉坑里去，宁可不做😭，担心死在哪里都不知道，万劫不复！
我和所有大咖们说，万一有天落入死门，到时要救救我！！！