王若光教授专题之［出生缺陷］（30）一例缺指（趾）、并指（趾）家系病例讨论
病例来源：
2017-4-24
遗传诊断大师群（一）
侯任 桂林医学院附属医院：
各位老师，我在B超室遇见一位因有缺指（趾）、并指（趾）家族史的患者做产前筛畸检查，先证者及胎儿手指未见异常，先证者脚趾图片及胎儿并趾畸形超声图如下。请教这种遗传疾病要进行哪种检测呢？
追问家族史尝试绘制系谱如下。双色提示指、趾均有畸形，单色仅为脚趾的缺趾和并趾。
沈亦平 Harvard：
可以做测序。
侯任 桂林医学院附属医院：
沈老师，这种疾病一般是常显吗？现孕妇已经将近孕28周，怕来不及了，而且其本身不那么积极，不缺手她都不在乎了😓。
王若光 若光医学中心：
@桂林医学院附属医院-侯任，并指（趾）畸形见于多种综合征，常染色体显性遗传病（AD）为主。
在并指（趾）畸形中，最为经典的病例是Apert综合征（尖头并指（趾）畸形，不规则的颅缝早闭，中面部发育不良，并指（趾），宽远节拇指和大脚趾）。致病基因为位于10q25-q26的FGFR2基因S252W（176943.0010）或P253R（176943.0011）的2个常见突变中的1个引起的，而S252W突变的患者并指更严重。此基因突变还可导致Crouzon综合征和 Pfeiffer综合征。Apert综合征患儿的母亲如无症状，则其生育再发的可能性很小，有症状的母亲其生育患儿的风险在50%左右。
从这个图片看，该病例很像缺指（趾）-外胚层发育不良-唇腭裂综合征（Ectrodactyly-Ectodermal Dyspla Sia-Clefting Syndrome）（EEC综合征）缺指（趾），外胚层发育不良，唇腭裂。EEC的病因学较复杂，目前已知为常染色体显性遗传病。临床表现各不相同，无任何一种症状是特定表型，目前认为至少存在3种类型，所累及的基因位点已经确定：I型相关基因定位于染色体7q11.2~q21.3；II型相关基因定位于第9号染色体；III型相关基因定位于染色体3q27。现已知定位于3q27的p63基因突变是该型的致病原因之一，多数为DNA结合区的氨基酸置换所引起。p63基因是肿瘤抑制基因p53的同源基因。
纤维生长因子受体2（FGFR2）基因查了一下，涉及的病种如下：
（点击上图可以放大查看）
侯任 桂林医学院附属医院：
王老师，这个综合征是否会在家系中有唇腭裂的呢？他们家没有。
王若光 若光医学中心：
EEC综合征有唇腭裂。但EEC临床表现各不相同，无任何一种症状是特定表型。
沈珺 哈佛医学院：
@桂林医学院附属医院-侯任，家族史符合常染色体显性遗传。如果除了手足畸形没有其他症状，孩子出生后就和其他有手足畸形的亲属一样，看看能否手术矫正。
侯任 桂林医学院附属医院：
@沈珺-哈佛医学院，该患者家族中也无智力异常者。这次超声显示应考虑并趾可能性大，且趾骨均存在。他们家有手术意愿，可惜无花钱检测的意愿😟。
王若光 若光医学中心：
@桂林医学院附属医院-侯任，并指（趾）的综合征中有些合并胼胝发育不全，颅缝早闭，Apert综合征，Crouzon综合征，胼胝发育不全和脸中线发育不全，或眼眶浅，面部不对称等。胎儿超声检查时建议注意胼胝体和面部、额颅情况，找一下证据。
建议还是要尽量搞清楚，也可以申请基金资助检测。
侯任 桂林医学院附属医院：
当时我在超声室，其他没发现明显问题。😊
沈珺 哈佛医学院：
@桂林医学院附属医院-侯任，尊重患者家属意愿。基因诊断结果目前不影响这一胎的后续分娩和治疗。除了外观特别，从家族史上看，不影响生存和智力。如果手指有异常，可能生活上会有些不便。如果研究清楚致病的机理，可能以后能研发出比整形手术更有效和痛楚少的治疗方法。不过，这是一个长期过程，不会马上就帮到患者。如果哪位老师正好在做这方面的项目，能免费为他们检测，而且患者家属也愿意，就最好了。
郭一然 费城儿童医院：
其实只要测先证者的WES即可，或者不清楚是否有指趾畸形的panel。
沈珺 哈佛医学院：
@郭一然，😭 同感同感。@桂林医学院附属医院-侯任，有患者（不是胎儿）脚部的X光片吗？医生能把脚趾分开吗？有从足底照的照片吗？患者有做过整形手术吗？谢谢！
王伟 上海市儿童医院：
根据家族史，是常显。现家族史内的人，除了并趾畸形外，不影响生存和智力，这成为检测后流产的指征吗？基因检测伦理在先，然后才是技术手段。
王若光 若光医学中心：
是的，目前已经进入围产期了，与其产前周章，出生后诊断也是可以的。
协和张学教授好像研究指（趾）畸形，最近我们和山东刘金秀博士在写并指（趾）的资料，刘金秀博士有一篇这方面的综述较全面，“国际生殖健康/计划生育杂志”2016年3月35卷第2期，可以查阅参考一下：
张巍 贝勒遗传嘉检医学：
@王伟-上海市儿童医院，@王若光-若光医学中心，👍 👍
顾卫红 临床遗传医师：
👍 👍
翟仪稳 郑大一附院：
👍 👍 最近刚好碰到了一个这样的家系，明天把资料发过来，请大神们多多指教。👏👏👏
侯任 桂林医学院附属医院：
@沈珺-哈佛医学院，目前没有这些数据，患者孕期不能接受X-ray。没做过整形手术。
@王伟-上海市儿童医院，不是为了引产而检测了，是为了家族中其他人或后代优生指导了，另外为更进一步了解这种疾病。
@王若光-若光医学中心，👍 谢谢王老师分享。
王若光 若光医学中心：
@翟仪稳-郑大一附院，这种一个家系，学生们做好了，就是一篇优秀硕士论文👍 。吉林大学手足外科的杨军教授指导硕士做过一个指（趾）畸形家系，做得非常好。天津医科大学李卫东教授2016年毕业的硕士做的“多并指畸形的遗传学分析”收集有150例天津医院骨科就诊的肢端发育畸形患者的病例，也做了详细分析。如果需要也可以查到论文。
侯任 桂林医学院附属医院：
说得人心痒痒的，这个家系表现度不同，感觉值得研究了。
翟仪稳 郑大一附院：
非常感谢王老师，最近分析这个案例，把您之前写的公众号里的文章都详细看了。也感谢您提供的信息，我再多查一些论文看看。👍@王若光-若光医学中心。
王若光 若光医学中心：
@翟仪稳-郑大一附院，😊 多指导交流。👏
沈珺 哈佛医学院：
@桂林医学院附属医院-侯任，不是现在照X光，是问有没有以前照过的，不是患者本人，其他有症状的亲属也行。我给我们这边医生看了照片，怀疑是split hand split foot syndrome。
郭一然 费城儿童医院：
@沈珺-哈佛医学院，多谢！我看OMIM里，SHFM（Split Hand/Foot Malformation）有几个未知基因。
侯任 桂林医学院附属医院：
@沈珺-哈佛医学院，真还没有，孕妇住得比较偏远，我这两天先找到她的联系方式问一下，不行就等她分娩后再带孩子到我们医院来查。目前胎儿可看出是有每根独立的脚趾，但成1-2、3-5并趾，双足对称。
王若光 若光医学中心：
@沈珺-哈佛医学院，@郭一然-费城儿童医院，👍👍