神经综述：肝性脊髓病的研究进展
肝性脊髓病（hepatic myelopathy，HM）是多种肝脏疾病终末期一种罕见的神经系统并发症，特征性临床表现为双下肢慢性、进行性、对称性、痉挛性截瘫，一般不伴有感觉和括约肌的功能障碍，是在肝硬化的基础上引起代谢紊乱、中枢神经系统功能障碍而发生的脊髓病，通常认为与肝病患者自发和（或）手术继发形成的门体分流通道有关。病理改变为颈髓以下乃至脊髓全长、双侧对称性脊髓侧索脱髓鞘病变，并有神经轴索的变性和消失，神经纤维减少代之以神经胶质细胞填充。本病最早由Leih和Cand于1949年报道。国内最早由河北唐山工人医院内科神经病小组在1976年首次报道。因HM在临床上并不常见，目前国内外尚缺乏成熟的HM动物模型，因此HM的病因、发病机制及病理变化尚待深入的研究。目前对HM尚无特效的预防和治疗方法，HM晚期呈不可逆进展，预后大多不良。对该病的早期识别、早期诊断对提高患者生活质量、减轻经济负担具有重要意义。现就HM的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断及治疗的研究进展做一概述。
HM发病男女比例为7.6∶1，发病年龄在10-74岁，中位年龄为44.7岁，程裕德等报道本病占肝病的2％-4％，平均为2.5％。国内HM的病因以乙型病毒性肝炎为主，约占44.71％；酒精性肝炎排在第二位，约占11.38％；丙型病毒性肝炎占9.06％，其他如肝豆状核变性、自身免疫性肝炎等病因则很少见。
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发病机制
HM发病机制尚不清楚，考虑为多种因素共同作用的结果，目前主要存在以下3种学说：
1.1 慢性中毒学说 部分学者推测HM的发病可能与大量含氮毒性物质进入体循环有关。肝硬化时肝脏对有毒物质的灭活能力下降，另外门体及自体分流后，大量的有毒物质绕过肝脏的解毒作用直接进入血液循环，使毒性物质如血氨、硫醇、尿素及部分重金属（如铁、铜、锰等）在体内聚集。透过血脑屏障的毒性物质可干扰神经细胞的电活动及能量代谢，使脊髓对氧利用障碍继而发生脱髓鞘病变，最终引发HM。有研究称，HM发病有血氨升高及反复肝性脑病发作的临床特点，但血氨升高与否、是否有肝性脑病发病与HM的严重程度及预后不呈明显的平行关系，且仅单纯降血氨治疗多数患者并无明显效果的结论亦对此提出了质疑。肝脏功能不全导致的尿素、瓜氨酸产物及支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调也可引发此病。亦有文献报道HM患者血清中锰浓度升高，高浓度血锰可以导致大脑和脊髓损伤。Maeda等也曾报道，肝性脑病患者出现头部MRI双侧苍白球T1加权像对称性片状异常高信号的影像学表现，这可能与锰的区域性沉积有关。由此可得出锰的毒性及其区域易损性可能在HM的发病机制中发挥重要作用。
1.2 营养缺乏学说 由于肝脏功能不全及门体分流造成的物质吸收和合成障碍，使体内缺乏对脊髓神经具有保护和营养作用的必需物质（如维生素、磷脂等），特别是B族维生素缺乏，引起脊髓神经损害。另外部分病理研究认为巨型锥体神经元细胞（Betz细胞）是皮质脊髓束的营养中心，血氨的升高可以导致大脑中央前回Betz细胞变性。营养物质的缺乏及毒性物质的增多，都会导致皮质脊髓束缺乏蛋白质和酶，使神经递质合成或更新障碍，导致远离神经元胞体的脊髓神经营养缺乏，致使脊髓变性和脱髓鞘病变，最终引发HM。
1.3 免疫损伤学说 大多数的肝脏疾病是由肝炎病毒引起，它可以通过以下两种途径导致HM发病，一种是由于病毒的直接感染和复制引发肝外脊髓病的细胞免疫应答，从而造成免疫损伤。另外一种是大量的乙肝病毒表面抗原释放入血，形成可溶性免疫复合物在神经系统广泛沉积，当补体被激活或引起结节性多动脉炎时可以导致脊髓神经损伤。Bergeois认为，脂肪肝并发HM就可能与免疫损伤机制有关。
1.4 血液动力学改变学说 长时间的门静脉高压可以导致胸、腰段的椎静脉丛淤血，门体静脉分流后，使胸腰段的脊髓发生慢性缺血、缺氧及营养代谢障碍，最终发生变性坏死。另一方面脊髓的血供存在节段性供血的特点，当两个不同来源供血的移行地带（分水岭区）出现血供不足（如低灌注）时，该部位的脊髓受到损伤，例如第4胸节和第1腰节的腹侧面。尸检发现HM患者脊髓轴索脱髓鞘主要发生于胸、腰段脊髓侧索，与分水岭区的范围基本一致。
HM的发病机制尚有待进一步研究，临床发现上述几种机制可协同作用导致HM发病。
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神经病理改变
本病以皮质脊髓侧索对称性脱髓鞘为特征性病理改变，脊髓全长均可受累，并且由颈膨大向下端逐渐加重，以胸腰段最为明显，少数可见到皮质脊髓前束、后索和脊髓小脑束脱髓鞘改变。关于HM的病理变化，存在多种说法，目前主要有以下观点：（1）Mendoza等认为，该病在疾病早期主要表现为脊髓脱髓鞘病变，疾病的后期病情严重时可表现为轴索的变性、脱失及神经纤维的明显减少，代之以神经胶质细胞填充，有的可只有脂肪颗粒细胞沉积而没有上述改变。（2）Pant等认为，HM的病理基础是大脑中央前回的Betz细胞，其在致病因素的作用下数量减少。这种皮质的神经元损伤导致皮质脊髓侧束自远端逆行性损伤，部分脑干和内囊亦可以受累，最终可导致神经系统的不可逆性损伤。还有报道称本病可有植物神经受累。总之HM在中枢神经系统的病理改变主要为与运动有关的大脑皮质及皮质脊髓束的受累。大脑皮质与脊髓的病理表现不同，考虑可能是由于其各自对致病因素的反应不同有关。
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临床表现
本病临床表现主要有两方面：一是肝脏原发疾病表现：不同程度的乏力、腹胀、腹水、黄疸、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、下肢水肿、计算力及定向力障碍、精神行为异常、性格改变等。二是脊髓病的表现：（1）运动障碍：双下肢无力，步态不稳，肌力减退，肌张力增高，进行性痉挛性肌强直；（2）反射异常：腱反射亢进，常有阵挛，病理反射阳性；（3）感觉及括约肌功能不受累：肢体感觉一般无明显异常，通常无大小便失禁。国内学者一般将HM病程分为四期：（1）神经症状前期：主要为慢性肝病的表现；（2）亚临床期：也称为亚临床肝性脑病期，在该期数字连接试验、视觉诱发电位出现异常；（3）肝性脑病期：为反复发作的一过性肝性脑病症状（意识障碍、精神行为异常）；（4）脊髓病期：缓慢出现并进行性加重的脊髓症状，首先出现双下肢的僵硬乏力、走路不稳、逐渐发展为对称性痉挛性截瘫，早期呈伸直性痉挛性瘫痪，晚期呈屈曲性痉挛性瘫痪，上肢很少累及，感觉及括约肌亦很少受累。不是所有患者均出现以上典型4期表现。肌萎缩少见，少数病例有视力改变，有文献报道患者可出现双下肢发凉、无汗，提示HM可能有植物神经系统选择性侵害。
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辅助检查
4.1 实验室检查 有不同程度的肝功能损害的表现如白蛋白降低、转氨酶升高、胆红素异常、凝血障碍等，但也有少部分患者肝功能检查处于正常范围内。部分患者出现血氨升高，但研究表明血氨水平与临床表现并不是平行的。可有氨基酸代谢异常，血清锰水平可有升高，脑脊液检查结果一般正常。
4.2 肌电、脑电图及诱发电位检查 肌电图检查正常或呈上运动神经元性损害。脑电图可见轻中度弥漫性慢波，可表现为弥漫性低波幅θ波。躯体感觉诱发电位示神经传导速度潜伏期延长，Nardone等用运动诱发电位（MEPs）和躯体感觉诱发电位（SEPs）对8例HM患者进行研究提示所有HM患者中枢运动传导均有不同程度的损害。3例患者中枢感觉传导受累，主要是中枢感觉受损在HM患者中占较高百分比，其电生理异常的阈值低于临床表现。提示中枢感觉和运动传导研究是检测、定位和监测脊髓损伤的敏感方法，甚至可以在疾病的亚临床阶段显示皮质脊髓束的电生理异常，而这些异常表现会随疾病的进展而变的更明显。总的来说MEPs和SEPs可以作为监测病情发展及评估预后的指标之一。
4.3 影像学检查 腹部B超大都提示肝硬化（门静脉内径＞13mm）。对于HM的影像学特征，一般认为HM脊髓和头部MRI并无特异性改变。杨康等发现HM患者的颅脑MRI可有以苍白球为主的对称分布的T1WI高信号，部分患者中脑黑质及脑桥也有类似异常信号，这些改变与学者发现的慢性锰中毒患者脑部MRI改变相符合。陈贤等持相同观点并且认为MRI上T1高信号与肝硬化患者中血清锰水平增高呈正相关。研究表明脊髓MRI异常率低，大部分病例脊髓MRI可始终无异常，但李新平等报道10例HM患者MRI检查，有3例患者的胸髓呈长T1、长T2信号改变，T2WI脊髓内有长条索状高信号，其余患者脊髓内无异常信号。考虑这可能与脊髓病变较重有关。有文献认为HM时颅脑MRI苍白球特征性改变是在T1WI呈高信号，脊髓MRI往往变化不明显，这有助于HM的诊断。总而言之，一般认为HM患者颅脑和脊髓MRI无特异征性影像学表现，对于HM特异征性影像学改变，仍需要大样本量的研究和分析。
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诊断及鉴别诊断
本病在临床上较少见，是一种排除性诊断，容易误诊或漏诊，目前尚无统一的诊断标准，结合众多专家意见认为需要符合如下几点：（1）有肝病史和临床表现，如：肝功能不全、黄疸、腹水；（2）有门-体分流现象（手术或自然形成）；（3）隐匿性起病，缓慢进展，出现如进行性痉挛性截瘫，双下肢肌力减退，肌张力增高，腱反射亢进、病理征阳性等上运动神经元损害的症状和体征，一般无明显肌萎缩，感觉及括约肌功能极少受累；（4）存在反复发作或一过性的肝性脑病表现；（5）血氨显著升高；（6）脑电图、脑脊液正常，肌电图呈上运动神经元损伤，脊髓MRI正常或颈胸髓T2WI异常，排除其他原因所致的脊髓病变。以（1）（3）（6）三项加上（2）（4）（5）三项中的一项为纳入标准。
鉴别诊断：（1）原发性肌萎缩侧索硬化：该病好发于中老年，两者都表现为缓慢起病，进行性发展。双下肢常为痉挛性瘫痪，一般无感觉障碍，但原发性侧索硬化与本病区别主要为前者多伴有双上肢肌萎缩、肌束颤动，吞咽困难，舌肌萎缩及无力，上肢呈周围性瘫痪，下肢呈中枢性瘫痪，上下神经元混合受累的症状并存为特点，一般无明显诱因及慢性肝病史。（2）脊髓亚急性联合变性：该病多中年以后发病，隐匿起病，逐渐缓慢进展，都可表现为双下肢不完全痉挛性瘫痪，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性；并有深感觉障碍、脊髓性共济失调等后索症状；有的还可伴有周围神经损伤症状。血清中维生素B12含量降低，脊髓亚急性联合变性与本病常区别在于，前者往往合并有巨幼细胞性贫血，早期伴有感觉障碍，可以累及括约肌，补充维生素B12治疗后病情好转，患者一般常有胃肠道疾病。（3）脊髓型多发性硬化：多在40岁以前发病，两者都可表现为双下肢痉挛性瘫痪，但是脊髓型多发性硬化常有感觉及括约肌功能障碍，有复发缓解病史，脑脊液可出现寡克隆带，T2WI呈高信号，边缘欠清晰，T1WI为等或低信号，活动期可有斑片状强化，激素治疗有效。（4）血管畸形和脊髓占位性病变：脊髓碘油造影、血管造影、脊髓CT、MRI检查可以明确诊断。（5）遗传性痉挛性截瘫：有明显家族史，儿童期发病，家族基因检测示X连锁隐形遗传。（6）急性脊髓炎：为各种感染后引起自身免疫反应所致的急性横贯性脊髓炎性病变，多累及颈及上胸段脊髓或全部，MRI显示病变部位脊髓增粗，T2WI呈多发片状或较弥散的高信号，增强扫描示脊髓病灶有轻度斑片状强化，激素治疗有效。
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治疗
目前对于肝性脊髓病并无确切有效的治疗方案，治疗的关键是原发病及并发症的治疗、改善肝功能、限制蛋白质摄入、降血氨、营养神经等对症支持治疗。
6.1 病因治疗 积极治疗各种肝病，对于肝炎治疗，如为乙型肝炎引起，积极应用核苷类抗病毒药物如替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯及拉米夫定等药物病抗毒治疗，如为丙型肝炎病毒引起，在符合“中国丙型肝炎防治指南”的基础上，可适当应用干扰素联合利巴韦林进行抗病毒治疗。di Biase等研究表明对于丙型肝炎引起的HM，可应用索非布韦联合利巴韦林治疗。
6.2 传统内科治疗及其他治疗 有研究称低蛋白血症和血氨升高可能是HM的促发因素之一，针对性降血氨治疗可以预防HM的发生。大剂量的B族维生素、肌苷、ATP、辅酶A等可以促进神经系统功能恢复。对于肝性脑病合并肝性脊髓病患者，高压氧治疗对HM也有一定疗效；近年来我国学者在中医中药治疗HM上亦积累了一定经验。长期肝硬化患者应该积极降门压治疗，经颈静脉肝内门腔分流术（TIPS）是常用的一种降门压手段。但是任书瑶等对TIPS治疗的患者进行随访后发现，TIPS可能是诱发肝性脊髓病的危险因素，尤其对于男性肝硬化脾切除后患者施行TIPS治疗，HM风险增加。赵洪伟等对行TIPS后发生HM的16例患者进行再次介入干预治疗，发现介入治疗尤其是支架内限流术可改善TIPS术后出现的肝性脊髓病临床症状。尽管其疗效有待于进一步临床观察，但这些尝试为HM的介入治疗提供了新方向。其他治疗如陈艳凤等观察血浆置换联合灌流治疗肝性脊髓病取得较好疗效。Khan等发现的胎儿肝干细胞移植，是近期发现的治疗肝性脑病的又一新方法。其疗效仍需要进一步系统研究与实验。
6.3 肝移植 目前来说对于Child-PughB和C级代偿、失代偿性肝硬化的HM患者进行肝移植仍然是一种确定性治疗方案，这是因为肝移植从根本上解决了肝功能失代偿的问题。但关于肝移植的远期疗效具有争议，Weissenbon等指出肝移植可以完全逆转HM在疾病早期对患者的影响。肝移植进行越早，下肢截瘫症状改善越好，另有学者如Yengue等认为肝移植治疗目前效果尚不明确。关于肝移植对其远期疗效并无系统研究，其确切疗效有待于进一步观察。
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预后
HM进展缓慢，大部分预后较差，疾病本身很少直接危及患者生命也不会加重原有的肝病程度，其预后主要取决于患者肝脏疾病的严重程度，有研究表明HM的预后主要与胆碱酯酶（CHE）、Child-Pugh分级有关，CHE越低、Child-Pugh分级越高，HM患者预后越差。患者一般在发生截瘫后2-3y内死亡，死亡原因主要为肝昏迷、上消化道出血、肝肾综合征、感染性休克和癌变等慢性并发症。
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展望
总体来说，HM在临床上诊断率低，尚未建立起HM的动物模型，对于HM发病机制的研究尚不充分。该病缓慢进展，呈不可逆进程，大都预后不良，故加深对该病发病机制及病理改变的认识，提高早期诊断的能力，尽量做到早期诊断、早期治疗，对患者来说具有重要意义。目前对于HM尚无明显的有效的治疗方法，近年来，在综合评估肝功能分级及其预后的基础上应用中药、介入治疗、血液置换联合灌流及肝移植等治疗HM取得一定疗效，而早期肝移植有望成为治疗该病的行之有效的方法，但是对于肝移植治疗HM的疗效只有零星散在报道，对其远期疗效并无系统研究，尚有待于前瞻性研究结果进一步证实。随着国内外学者就HM治疗方法进行的不断探索，希望将来可能为HM患者带来福音。
中风与神经疾病杂志 2017年11月第34卷第11期
作者：邵娜 杨宇 马芮 夏俊阳 张海宁 孟红梅（吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心）