光谱杀虫剂Broflanilide的经济合成

简介

农业的丰收离不开化学化工行业。化肥、农药在现代农业中占据着重要地位。农药中，杀虫剂是一大门类，近年来大量使用的广谱杀虫剂则是新型农药品种。

Broflanilide是三井化学公司开发的一个光谱杀虫剂，对斜纹夜蛾具有很高的杀幼虫活性，其作用机制与早期研发的大环内酯类杀虫剂不同，有望成为一种显著的杀虫剂。

近些年来，已有多个报道Broflanilide的合成路线，但是存在较多问题，尤其是总收率地。因此，Yin等人开发了一条高效合成Broflanilide的路线。

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起始合成路线

上图为Broflanilide1的起始合成路线。

以邻三氟甲基苯胺为原料，先对苯环进行烷基化、溴化，两步收率良好；但是随后进行酰化制备酰胺7，并对其进行氯到氟的转化两步操作收率很低，这成为整条路线产率限制步骤，因此导致总收率仅有2.5%！

同样的，关键酰胺7需要在极低温度（-70 ^oC）下由LDA处理锂化后再和经氯化亚砜转化6为酰氯后缩合制备，合成后还需要过柱子纯化。

因此，该起始合成路线，只能用作前期探索性研究。

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优化路线

上图为报道的两条优化路线：区别所在分别为红色和蓝色箭头所示部分。

两条路线均需先合成关键中间体芳基羧酸13，从路线而言，芳基羧酸13的总体合成收率还是比较令人满意的。最终两条合成路线总收率分别达到了19.6%和20.3%。

但是，红色路线2中，中间体15转化为目标化合物1时，使用了NaH，该试剂在大量生产中存在较大问题。

蓝色路线3中，酰亚胺1a是缩合酰化的主要产物，需要繁琐的操作，包括碱解和多次循环得到产物1和回收苯甲酸13。

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经济合成路线

如上图所示，Yin等人以苯甲酸2和苯胺3为底物，开发了一条经济的具备大生产能力的合成Broflanilide 1的路线。

苯甲酸2通过氯化亚砜转化为酰氯后在于苯胺3缩合，以96%收率制备得到酰胺16；随后通过钯催化还原硝基，顺利获得芳胺17 （产率97%）；接着再用铂催化还原胺化得到N-甲基化的胺18（产率85%）；随后与苯甲酰氯缩合，接近定量地制备间二酰胺15；最后采用溴化钠-次氯酸钠进行选择性溴化，顺利完成了目标化合物1的制备。

整条合成路线，操作简便，反应收率高，总收率达到了60.3%。并且，最终产物通过重结晶操作，可以纯度高达99.2%的Broflanilide 1。

在该路线的开发过程中，研究人员解决了数个工艺问题，很值得学习。下面，请随小编一起学习学习

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酰胺16的合成研究

一开始，酰胺16可以像文献报道顺利制备，但是延长反应24小时都没有反应完全，因此，作者对该反应条件进行了探索。

将溶剂从EDC更换为甲苯、二甲苯后，发现在回流条件下，仅需反应5小时，既可以分别以95%和93%收率获得期望酰胺16。因为二甲苯毒性较甲苯低，作者希望可以采用二甲苯作为该反应的溶剂。随后，推测二甲苯沸点高（140 ^oC），可能是因为高温导致杂质增加而降低了收率。

因此，分别试验了90、100和110摄氏度下的反应情况，结果发现在90 ^oC时，反应需要延长至10小时，但是仍有底物未转化，导致收率下降（91%）；在100 ^oC时，杂质含量低，同时收率最好（96%），并且可以在较短时间内完成反应。

最终，确定该步骤最优反应条件为：二甲苯为溶剂，控制温度100 ^oC，反应5小时。

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硝基的还原研究

随后，作者对硝基还原进行探索。

发现甲醇和乙酸乙酯均可以给出优秀的结果，最终优选为甲醇做反应溶剂（收率97%）。

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N-甲基化研究

为了避免使用有毒的试剂进行甲基化（硫酸二甲酯、重氮甲烷等），研究人员选择了便宜低毒的多聚甲醛为甲基化试剂。

开始尝试钯碳催化甲基化，结果发现除了单甲基化的期望产物18，还生成了亚胺19，以及双甲基化副产物20，并且以副产物为主。采用铝粉进行还原甲基化，反应无法进行。

当更换雷尼镍时，主产物为期望的单甲基化18，并且副产物较少，但是主产物收率低（30%）。

随后尝试铂碳催化，结果在乙酸乙酯为溶剂进行反应是，以90%收率获得18，副产物控制在5%以内。当溶剂更换为甲醇时，则可以用于合成亚胺19（70%）。

最后，该步骤优化工艺为：Pt/C为催化剂，乙酸乙酯为溶剂。

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酰胺15的合成研究

由于苯甲酰氯9可能存在水解情况，因此在反应中需要略过量。反应完成后，过量的苯甲酰氯通过加入碳酸钠水解处理，因此不易过量太多。

最后，确定工艺条件为：苯甲酰氯9的用量为1.05当量。

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溴化工艺研究

过氧化氢-氢溴酸、溴化钠-次氯酸钠这两个体系，通用是经济的溴化试剂。

因此，作者选择这两个体系，对酰胺15进行溴化研究。结果，过氧化氢-氢溴酸并没有生成期望溴化物。令人惊喜的是，溴化钠-次氯酸钠条件下，在二氯甲烷中回流一小时，即可以96%收率获得期望目标化合物1。

最终，该步骤优化工艺为：溴化钠-次氯酸钠为溴化试剂，二氯甲烷为溶剂，回流反应1小时。

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Broflanilide1的纯化研究

作者探索了一系列的溶剂，包括DMF，DCM，乙醚，甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇，以及混合溶剂：乙醇-水，甲醇-水和异丙醇-水。

经过优化探索后，发现98%的甲醇水溶液为最佳重结晶溶剂。在该溶剂下进行重结晶，可以获得纯度99.2%的Broflanilide 1。

评述

Broflanilide 1是一个简单的光谱杀虫剂小分子化合物。

从起初的合成研究，到优化研究，总产率从2.5%提高到20%。

此次，Yin等人进一步优化得到的经济合成路线，步骤缩短为5步，总收率提高至60%，并且所用原材料更为便宜易得，操作步骤简便，适用于大规模化生成。

由此可见，合成路线的研究与迭代，工艺的不断优化，才是全合成的灵魂所在。

也许不久，还会有更加经济、简洁、绿色的合成路线……

参考： Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1024−1031