神眼迷踪（6）--反复眼肌麻痹，是谁下的魔咒？
23岁，男性，反复左睑下垂伴复视6年，再发4天
23岁的一位男性青年从6年前（17岁）开始反复出现左侧眼睑下垂，伴有左侧眼球向右及向上转动困难，伴有视物重影。在过去6年里，每年均会出现类似发作1-2次，而且每次在发作时都伴有头痛，为左侧眼球后部及周边疼痛，多在受寒感冒后出现。每次发作在未经治疗的情况下，均可在数周后自行好转。曾在外院做过头颅MRI及头CTA均未发现明显异常。4天前再次出现类似发作，为了明确反复左眼上睑下垂及眼球活动障碍的原因，住进了我们神经内科病房。
患者的主要表现是眼睑下垂及眼球活动障碍，结合其反复发作、反复自愈的病程特点，我们需要考虑到的常见疾病包括：Tolosa Hunt综合征（痛性眼肌麻痹）和眼肌型重症肌无力。
Tolosa Hunt综合征又称痛性眼肌麻痹综合征。特指因海绵窦、眶上裂或眶尖部非特异性炎症导致的具有缓解与复发倾向的伴疼痛的眼肌麻痹。第III，IV，VI对颅神经受累可以导致相应的眼肌麻痹表现。海绵窦MRI增强扫描（而非常规头颅MRI）是诊断该疾病较敏感的影像学检查。海绵窦、眶上裂或眶尖可见近似梭形的异常软组织影，在增强扫描中其病变呈明显均匀强化，受累硬脑膜亦可明显强化，呈条带状。下图是一个例子。
左侧海绵窦异常信号（红箭），呈T2等信号，伴异常强化（绿箭），左侧眶上裂亦有异常强化（黄箭）
我们的患者的临床表现符合Tolosa Hunt综合征，但外院头MRI未见异常。这次我们需要给患者行海绵窦区的MRI增强扫描，把海绵窦区的结构看得更仔细一些。
眼肌型重症肌无力也可表现为反复眼外肌麻痹，但是该患者有诸多不符合之处。该患者的眼痛不支持重症肌无力；每次均为同一侧（左眼）发病也不是重症肌无力的特点；每次发病来得快也去得快，并非重症肌无力的慢性波动性病程。经过询问后，这位患者在外院曾经服用过溴吡斯的明，并无明显效果。这更加不支持重症肌无力的诊断了。这次入院后，我们对瞳孔的检查也显得非常重要，因为瞳孔受累几乎可以排除重症肌无力。
在入院查体中，我们发现患者左侧眼睑完全下垂，左眼上转、上转及内收受限，外展正常，左侧瞳孔散大，对光反射消失。头面部感觉正常对称。瞳孔受累，重症肌无力排除了！查体提示这是一个动眼神经麻痹的典型表现，估计就是Tolosa Hunt综合征引起的动眼神经麻痹吧。但是入院后患者的海绵窦MRI增强扫描并没有发现左侧海绵窦区的异常信号。若要想确诊Tolosa Hunt综合征，证据还是不足够的。
我们利用颅内动脉的高分辨MRI增强扫描的序列，发现了左眼动眼神经的异常信号（见下图）。
右侧动眼神经正常
左侧动眼神经增粗、异常强化
重建后的轴位（左图）和冠状位（右图）均显示左侧动眼神经增粗、异常强化
接着，我们做了腰穿。其脑脊液压力130mm水柱，蛋白水平正常，白细胞12个（单核4个，多核8个），病原微生物检查（-）。
该患者临床症状比较符合Tolosa-Hunt综合征，但是影像学并没有发现海绵窦异常信号，而发现了动眼神经的异常信号。这是什么疾病？答案是：复发性痛性眼肌麻痹性神经病（recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy, RPON）。
RPON的曾用名为眼肌麻痹性偏头痛。相信大家对这个名字更加熟悉。眼肌麻痹性偏头痛目前在学术界已经不再使用，因为RPON并非偏头痛性质的，而是一种复发性痛性神经病（neuropathy)。
国际头痛分类第三版（ICHD-3）这样描述该综合征：支配眼外肌的一支或多支颅神经（通常为第III颅神经）反复出现麻痹，伴同侧头痛。ICHD-3给出了如下诊断标准和评注。
诊断标准：
A. 至少2次发作符合标准B
B. 符合下列2项：
1.单侧头痛
2.同侧1支、2支或全部3支眼动神经麻痹
C. 通过适当的检查排除眼眶、鞍旁或后颅窝的病变
D. 不能用其它诊断更好的解释。
评注：MRI检查可有钆增强或神经增粗。
RPON是一种比较罕见的疾病，即便在大型的头痛中心也是如此。其发病机制并未阐明。第一次发作往往在儿童期或青年时期。在每一次发作中，头痛早于眼肌麻痹平均1.6天，但是也可以长达14天。事实上，高达25%的患者在最初的发作中并没有头痛，这可能和患者的年龄及表达能力有关。头痛一般仅仅持续数天至1周，而眼肌麻痹一般持续2-3周至2-3个月。动眼神经是最常受累的一支神经，占77%。外展神经受累较少见。滑车神经受累最罕见。多支眼动神经受累可见于6%的病例。每次发作后，眼肌麻痹一般可以完全恢复，但是多次反复发作可能导致眼肌麻痹得不到完全的恢复。
多达75%的病例都出现动眼神经的增粗/异常强化，特别是在脚间池这一段。外展神经或滑车神经的核磁共振异常表现也可见于报道。在发作期之后，影像学异常改变可以逐渐恢复，但是可能需要数月至数年时间。
RPON的急性期治疗和预防复发的治疗都缺乏循证医学证据。部分的病例报道在急性期采用激素或IVIG治疗，认为可能加快了发作期疾病的恢复。
我们给该患者30mg强的松口服治疗，患者的眼睑下垂及眼球活动障碍均逐渐好转，数周后恢复正常。
总结一下，复发性痛性眼肌麻痹性神经病（RPON），过去被错误的称为眼肌麻痹性偏头痛，是一种主要影响儿童或青少年的表现为反复眼肌麻痹的痛性神经病，动眼神经最常受累，影像学可见神经增粗及强化，该病预后良好。对该疾病的识别有助于避免医生对患者进行过度的检查和治疗。
参考文献：
Smith SV, Schuster NM. Relapsing Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: No longer a 'Migraine,' but Still a Headache. Current pain and headache reports. 2018;22(7):50.
Teaching Points：
疼痛+眼外肌麻痹，是临床常见的症状组合，它并不等于Tolosa-Hunt综合征（痛性眼肌麻痹）。（疼痛+眼外肌麻痹可见于后交通动脉瘤、海绵窦动静脉瘘、海绵窦感染，海绵窦肿瘤，特发性眼眶肌炎，甚至糖尿病性动眼神经麻痹等很多疾病）
Tolosa Hunt综合征是具有缓解与复发倾向的伴疼痛的眼肌麻痹。海绵窦MRI增强扫描（而非常规头颅MRI）可见海绵窦、眶上裂或眶尖异常软组织影，呈异常强化。
复发性痛性眼肌麻痹性神经病（RPON）（曾用名：眼肌麻痹性偏头痛）是一种主要影响儿童或青少年的表现为反复眼肌麻痹的痛性神经病，动眼神经最常受累，影像学可见神经增粗及强化，该病预后良好。