anti-PD-1治疗KRAS突变的NSCLC
KRAS突变是NSCLC中最常见突变之一，伴随着较差的预后，另外还没有靶向治疗药物获批。近年来晚期NSCLC的治疗聚焦在免疫检查点的开发，但是并没有多少关于KRAS突变的NSCLC中的数据。
在JTO最近发表的一项回顾性研究中评估了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗KRAS-mut NSCLC的疗效。
数据来自2013.04-2017.06期间年接受≥1线ICI（含anti-PD-1、anti-PD-L1及anti-CTLA4）治疗的282例患者，其中57.4%(162/282)、9.6%(27/282)和33%(93/282)分别携带KRAS突变、其他突变及野生型；另外PD-L1表达分析显示整体人群中45.3%和19.5%%的PD-L1表达≥1%和50%(在KRAS突变人群中这一比例分别49.5%和21.2%)。
结果显示，KRAS突变的NSCLC和其他类型NSCLC的ORR、PFS和OS统计学上没有显著差异；同样不同的KRAS突变类型(G12A、G12C、G12D、G12V和G13C)之间在ORR、PFS和OS之间也没有显著差异。另外和非KRAS突变的NSCLC不同，KRAS突变的NSCLC中PD-L1≥1%的疗效在趋势上好于PD-L1＜1%——尽管没有统计学差异。
所以，免疫检查点抑制剂(ICI)在KRAS突变(含所有突变)及和其他类型的NSCLC中疗效是相似的；另外PD-L1表达看起来更适合预测在KRAS突变NSCLC中的疗效。
下面就简单看下该文献：
1 背景介绍
2 研究方法
3 研究结果
4 讨论部分
1 背景介绍
KRAS突变占了NSCLC的~30%，通常伴随着较差的预后，但是之前靶向KRAS及其下游靶点的研究几乎全部以失败告终。现有的指南建议一线治疗用含铂化疗治疗这部分携带KRAS突变的NSCLC患者。近来年免疫检查点单药及联合化疗逐渐分别成为二线及一线治疗的标准。在对比Nivolumab和多西他赛二线治疗NSCLC的CheckMate057研究中，亚组分析提示KRAS突变可能会比未检测突变的患者更能从Nivolumab的治疗中获益。可能的原因是KRAS突变的NSCLC呈现出免疫谱的异质性及对免疫治疗敏感度的多样性。
在这里，研究人员比较了大型回顾性研究中ICI治疗KRAS突变和其他类型的NSCLC患者的疗效。
2 研究方法
研究群体：所有的转移NSCLC患者在2013年4月至2017年6月间在法国马赛接受ICI治疗，并对肿瘤进行分子特征分析。同样在图卢斯大学医院接受ICI治疗的KRAS突变NSCLC患者也被纳入分析。从患者的医疗记录中回顾性采集人口特征、生物学、影像学、治疗及生存数据。
分子分析：所有样本检测了EGFR、KRAS、BRAF、PI3KCA和HER2的点突变，以及ALK、ROS1融合。
PD-L1表达分析：所有可获取的肿瘤样本中分析肿瘤细胞PD-L1的表达，阈值设定为肿瘤细胞PD-L1表达≥1%和≥50%。
3 研究结果
3.1 患者基线
一共分析了282名NSCLC患者，其中162例携带KRAS突变，其他主要基线如下表所示：
90%以上是腺癌、G12C占了KRAS突变的42.6%
患者中2线治疗占了50%以上，接受的ICI中anti-PD-1占了近90%，主要是Nivolumab
273例可进行ORR评估，而全部282例患者均可进行PFS及OS评估。
3.2 KRAS突变及其他类型的疗效比较
KRAS突变NSCLC的ORR在数值上高于KRAS未突变患者：18.7% vs 14.4%，但是没有统计学差异。同样在PFS和OS上也没有差异。
同样有分析了各个KRAS突变类型：G12A、G12C、G12D、G12V和G13C，发现疗效和毒性上都没有显著差异。
3.3 PD-L1表达分析
45.4%(128/282)的患者分析了PD-L1的表达，不同组间PD-L1表达没有统计学差异，但是KRAS突变患者中数值更高。当cutoff值设定为1%时，KRAS突变、其他突变及野生型患者中PD-L1阳性(即PD-L1≥1%)比例49.5%、28.6%和38.9%，同样这也是没有统计学差异的。但是KRAS突变中各个亚型之间的PD-L1表达有着显著的差异：G12C、G12D和G12V中PD-L1阳性占比更高。
3.4 基于PD-L1表达的疗效评估
不管是PD-L1≥1%还是PD-L1≥50%，KRAS突变及其他类型NSCLC之间的ORR、PFS和OS均没有显著差异。但是在KRAS突变的患者中，PD-L1阳性(≥1%)相比PD-L1阴性(<1%)在趋势上有着更高的ORR和更长的PFS，PD-L1高表达(≥50%)患者获益更多。在KRAS未突变的患者中并没有发现这种PD-L1表达和ICI疗效的联系。
下面分析了KRAS突变的各个亚型中PD-L1表达和疗效的联系，同样也是没有发现显著的差异；但是在KRAS G12A或G12V中发现了ORR及PFS与PD-L1表达的正相关。
4 讨论部分
这项282例NSCLC患者的回顾性研究分析显示：不管是否携带KRAS突变，ICI治疗的疗效，如ORR和生存数据都是相似的。在CheckMate-057研究已经显示显示免疫治疗在KRAS突变患者中的潜在优势，只不过那次样本太小(仅11%共62例患者检测出携带已知的KRAS突变)加之属于未计划的亚组分析可能带有bias。
在现在这个较大队列里，纳入例162例KRAS突变的NSCLC患者，占了57.4%。
在KRAS突变而非其他类型的NSCLC中发现了肿瘤细胞PD-L1表达与ORR、PFS有着正相关的趋势，由于之前没有类似的发现，所以PD-L1表达能否用来预测ICI在KRAS突变的NSCLC中的疗效还需要在其他研究中进一步的验证；另外发现在KRAS突变各个亚型中PD-L1表达存在显著差异，由于样本量较小，这个结果也需要进一步验证。
除了上述结果之外，近来的研究显示，KRAS突变的NSCLC在免疫原谱和对免疫治疗的应答上存在异质性。其中KRAS突变的肺腺癌中高比例的KEAP1基因失活突变伴随着PD-L1等免疫标识物的低表达；在这个亚型中丝/苏氨酸激酶11的失活引起抑制T细胞功能的肿瘤相关中性粒细胞累积，引起肿瘤浸润淋巴细胞数目的下降，这类对于anti-PD-1来说一般是难治的。KRAS突变的肺腺癌中缺失了丝/苏氨酸激酶11对ICI治疗的抵抗也在其他一些研究中得到了验证。
总的来说：ICI给KRAS突变的NSCLC带来的临床获益与其他类型的NSCLC相似，在KRAS突变的NSCLC中发现了PD-L1表达与ICI疗效的相关性。另外KRAS突变的各个亚型中ICI的疗效并不一致，需要更大样本做进一步的研究验证。KRAS突变NSCLC的免疫学特征以及对免疫治疗敏感性的异质性还需要进一步的探索。
那么为什么突然提到这项研究呢？这项230人的免疫加抗血管对比化疗的一线