十大癌种疯狂覆盖 王炸CP“可乐组合” 续写传奇
近日，在2021年ASCO年会上关于可乐组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼)用于晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的一线治疗的数据有了更新。公布的Ⅲ期CLEAR试验(NCT02811861)结果显示，与标准治疗方案舒尼替尼相比，无进展生存期(PFS)有明显延长。
本次公布的CLEAR试验，共纳入超过140名RCC患者，将其分为三组，第一组为K药加仑伐替尼；第二组是依维莫司加仑伐替尼；最后一组为舒尼替尼单药治疗。
结果表明，与舒尼替尼相比，含仑伐替尼的两个组均达到了主要终点，”可乐组合“的反应率非常高，超过 70%，PFS为23.9 个月（95% CI，20.8-27.7）与14.7个月（95% CI，11.1-16.7）,完全反应率（CR）为16%，而且只有仑伐替尼/派姆单抗组显示总生存期（OS) 增加，仑伐替尼加依维莫司和舒尼替尼的结果相似。仑伐替尼/K药与舒尼替尼的分层风险比（HR）为0.66（95% CI，0.49-0.88；P<0.001）。综上所述，可乐组合毒性是可控的。
可乐组合的由来
在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗，它就是PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。
帕博利珠单抗是我们所熟知的抗PD-1抗体。仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为"靶向神药"，且具有免疫调节活性。所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”，“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。早在2018年，FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！
具体机制
肿瘤细胞的免疫逃逸是发生恶性肿瘤的主要机制之一，肿瘤细胞产生的VEGF-A上调CD8+ T细胞中免疫抑制受体PD-1的表达，促进肿瘤细胞逃逸。
1. 仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响，所以仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高。仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，显著降低肿瘤体积。
2.联合应用不仅可以阻断PD-1的免疫逃逸通路，还能抑制单核细胞分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”-TAM；
3.研究表明，同时仑伐替尼竞争性抑制VEGF和相应受体结合，抑制肿瘤细胞和TAM的生长分化；
4. 仑伐替尼还能通过通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞的浸润，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。
不畏艰难
向各种肿瘤发起进攻
1、子宫内膜癌 ：“可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城
2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。
而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。
错配修复完整（pMMR）患者和所有患者的OS
2、NSCLC：可乐组合后线治疗NSCLC，ORR为33%
2020WCLC会议公布可乐组合后线治疗晚期NSCLC的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。这是一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验（LEAP-006）。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验（LEAP-007）也在开展中。
3、胃癌：可乐组合后线治疗胃癌，DCR近50%，疗效坚挺！
2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。
4、胆道癌：可乐组合二线治疗胆道肿瘤，DCR达68%！
2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！
5、肝癌：可乐组合一线治疗肝细胞癌，中位OS长达22个月
2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。
6、黑色素瘤：可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，OS长达1年多！
在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = 22），其中CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。中位DOR为6.3个月。中位PFS为4.2个月，其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI：10.8-NR）。
7、肠癌：可乐组合治疗MSS型肠癌，DCR为47%
LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，该研究纳入32例MSS型CRC患者，其中经过可乐组合治疗，有7例患者病灶有缩小，ORR为22%，DCR为47%。
8、头颈鳞癌、尿路上皮癌等：“可乐”组合闪耀多个癌种，势不可挡！
2020年JCO杂志发表了一项帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究结果。
这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。1b期研究得出的推荐剂量为仑伐替尼20mg/天，帕博利珠单抗200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的ORR。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受过系统治疗。
结果显示，该组合在各个癌种的疗效都非常不错，ORR（客观缓解率）至少在25%以上，最高达到了70%。DCR（疾病控制率）也都能控制在70%之上。此外，中位DOR（缓解持续时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。
可乐组合的疗效有目共睹，可以覆盖十大癌肿，可谓是王炸组合！让我们期待在更多肿瘤领域看到它们的身影，为广大患者带来更多选择与希望！
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