2021年7月12日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，辉瑞（Pfizer）公司的劳拉替尼两项申请已被纳入拟优先审评，拟定的适应症为：用于治疗既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前，2018年11月，美FDA批准劳拉替尼用于治疗既往接受ALK抑制剂治疗进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。2021年3月3日，FDA批准了劳拉替尼的补充新药申请（sNDA），将适应症扩展至包括ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。
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话题摘要：
1、ALK阳性肺癌：二线及以上
2-4、ALK阳性肺癌：一线
5、ROS1阳性肺癌：一线/二线及以上
6、ALK/ROS1阳性肺癌：回顾性分析
劳拉替尼是一种第三代ALK抑制剂，专门用于抑制最常见的肿瘤突变以及解决脑转移。临床试验数据显示，劳拉替尼不仅提高了患者的总缓解率（ORR），也提高了患者的颅内缓解率。
图注：美国PFIZER版劳拉替尼 100mg*30片
商品名：LORBRENA
通用名：Lorlatinib（劳拉替尼）
厂家：PFIZER（辉瑞）
靶点：ALK、ROS1
美国首次获批：2018年11月
中国首次获批：未获批
获批适应症：ALK阳性NSCLC
规格：100mg*30片
推荐剂量：每日一次，每次100mg
储存条件：室温20℃至25℃
根据2020年11月发表在《新英格兰医学杂志》的中期分析结果（CROWN研究），与现有一线标准治疗克唑替尼相比，劳拉替尼将患者疾病进展或死亡风险降低72%。对于脑转移的预防和缓解，劳拉替尼也表现出了显著优势。在治疗12个月时，劳拉替尼组无颅内疾病进展的生存率为96%，将颅内疾病进展或死亡的风险降低93%。CROWN研究是一项随机、开放、平行的关键性III期临床试验，共纳入296例既往未接受治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，进行随机1:1分配接受劳拉替尼单药治疗（n=149）或克唑替尼单药治疗（n=147）。经盲法独立中心审查评估，劳拉替尼组有38例（26%）患者存在中枢神经系统转移，克唑替尼组有40例（27%）患者存在中枢神经系统转移。具体临床数据如下：在意向人群中，劳拉替尼组 VS 克唑替尼组的无进展生存的中位随访时间为18.3个月 VS 14.8个月。经盲法独立中央审查评估的12个月无进展生存率（PFS）为78% VS 39%；经研究人员评估的12个月PFS率为80% VS 35%。劳拉替尼组 VS 克唑替尼组的经盲法独立中心审查评估的客观缓解率（ORR）为76% VS 58%；完全缓解（CR）为3% VS 0%；部分缓解（PR）为73% VS 58%；疾病稳定（SD）为13% VS 28%；疾病进展（PD）为7% VS 5%。客观反应至少持续12个月的患者比例为70% VS 27%。在78例基线时有可测量或不可测量中枢神经系统转移的患者中，经盲法独立中心审查评估的颅内ORR为66% VS 20%；CR为61% VS 15%。在30例基线时可测量中枢神经系统转移的患者中，颅内ORR为82% VS 23%；CR为71% VS 8%。
在意向治疗人群中，劳拉替尼的中枢神经系统进展时间明显长于克唑替尼。12个月时未出现中枢神经系统进展的患者生存率为96% VS 60%。劳拉替尼组和克唑替尼组的全球生活质量指标的平均（±SE）基线评分分别为 64.6±1.82 和 59.8±1.90。与接受克唑替尼的患者相比，劳拉替尼组的患者总体生活质量较基线有显著改善（估计平均差异为4.65；95%，置信区间：1.14~ 8.16）。早在第2治疗周期时，劳拉替尼组的生活质量就得到了改善，并随着时间的推移得到了维持。
图注：孟加拉Everest版劳拉替尼 100mg*30片
劳拉替尼组的最常见的任何级别不良反应包括：高胆固醇血症（70%）、高甘油三酯血症（64%）、水肿（55%）、体重增加（38%）、周围神经病变（34%）、认知影响（21%）、腹泻（21%）、贫血（19%）、疲劳（19%）、高血压（18%）、视力障碍（18%）、ALT水平升高（17%）、便秘（17%）、情绪影响（16%）、恶心（15%）、AST 水平升高（14%）、呕吐（13%）、高脂血症（11%）、味觉障碍（5%）、食欲下降（3%）、心动过缓（1%）。劳拉替尼组的常见的1级不良反应包括：水肿（36%）、周围神经病变（24%）、高甘油三酯血症（19%）、视力障碍（17%）、疲劳（17%）、高胆固醇血症（16%）、便秘（16%）、ALT水平升高（15%）、恶心（14%）、腹泻（14%）、认知影响（13%）、AST 水平升高（12%）、贫血（11%）、呕吐（11%）、情绪影响（9%）、体重增加（7%）、味觉障碍（5%）、高脂血症（4%）、食欲下降（2%）、高血压（1%）、心动过缓（1%）。劳拉替尼组的常见的2级不良反应包括：高胆固醇血症（38%）、高甘油三酯血症（25%）、水肿（15%）、体重增加（14%）、周围神经病变（7%）、高血压（7%）、认知影响（6%）、腹泻（6%）、贫血（6%）、情绪影响（5%）、高脂血症（5%）、疲劳（1%）、视力障碍（1%）、便秘（1%）、呕吐（1%）、食欲下降（1%）。劳拉替尼组的常见的3级不良反应包括：体重增加（17%）、高胆固醇血症（15%）、高甘油三酯血症（13%）、高血压（10%）、水肿（4%）、ALT水平升高（3%）、周围神经病变（2%）、贫血（3%）、认知影响（2%）、AST 水平升高（2%）、腹泻（1%）、疲劳（1%）、情绪影响（1%）、恶心（1%）、呕吐（1%）、高脂血症（1%）。劳拉替尼组的常见的4级不良反应包括：高甘油三酯血症（7%）、高胆固醇血症（1%）、高脂血症（1%）。
总体而言，与接受克唑替尼的患者相比，劳拉替尼组的无进展生存期更长，总体和颅内客观反应更高，生活质量更好。期待劳拉替尼早日在中国获批，为患者带来新的治疗选择！
