【综述】进袭性垂体瘤的多模式非手术治疗（续）

《Frontiers in  Endocrinol (Lausanne)》杂志 2021年3月 26日在线发表加拿大University of Alberta的Tae Nakano-Tateno,、和美国University of Minnesota的 Kheng Joe Lau, Justin Wang,等撰写的综述《进袭性垂体瘤的多模式非手术治疗。Multimodal Non-Surgical Treatments of Aggressive Pituitary Tumors》（doi: 10.3389/fendo.2021.624686）。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶（The phosphatidylinositol 3-kinase）/哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路参与生存、生长、蛋白质合成和细胞代谢的调节。依维莫司(EVE)是FDA批准的一种口服活性mTOR抑制剂，用于治疗神经内分泌肿瘤。EVE与mTORC1形成复合物，影响下游细胞活性，导致细胞周期阻滞和蛋白质合成抑制。许多研究表明，EVE在人垂体肿瘤培养和小鼠体外细胞系中均有效。在颅内GH4细胞异种移植小鼠模型体内也有效，降低了移植瘤细胞的活力和增殖。EVE与奥曲肽（ostreotide）或帕瑞肽（pasireotide）等SSAs协同作用，在人原发性垂体肿瘤细胞中表现出抗增殖作用。

尽管EVE已被广泛用于胰腺和其他神经内分泌肿瘤的治疗，但发表的垂体肿瘤患者中只有7例采用EVE联合治疗(3例分泌ACTH垂体癌，1例分泌PRL腺瘤，3例未说明)(表4)。值得注意的是，七分之五(71%)的患者有疾病进展，所有失败患者的肿瘤都对TMZ耐药。用于EVE治疗的方案是可变的。据报道，EVE的剂量为每天5 - 10mg，持续数月，可以作为单药治疗或与其他疗法联合使用。常见的副作用包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、贫血和高血糖。在接受EVE治疗的患者中，只有1 / 7例患者出现了激素分泌的初始减少。一例分泌PRL垂体瘤患者用EVE 10mg +奥曲肽治疗后，PRL水平下降(454 ng/ml至253 ng/ml；减少55%)；然而，在开始EVE治疗后5个月，PRL水平逐渐增加到之前的水平。在7例已发表的患者中，只有2 / 7(29%)报告肿瘤生长无进展:一例促肾上腺皮质激素垂体癌用EVE (7.5 mg) +卡培他滨治疗，接着用EVE (7.5-10mg) +放疗（RT） 治疗，肿瘤体积5个月没有增加，一例进袭性分泌PRL的肿瘤用EVE 10mg +奥曲肽治疗，肿瘤体积稳定12个月。目前，使用EVE治疗垂体瘤的病例数量尚不足以确定其有效性。此外，所报告病例的复杂性可能会使EVE治疗的结果产生偏差。例如，报告的七例中有三例是垂体癌，七例中有六例是TMZ难治性病例。进一步的研究需要明确EVE在垂体肿瘤治疗中的作用和有效性。

表4已发表的依维莫司(EVE)治疗垂体瘤和垂体癌的病例。

免疫治疗

免疫检查点抑制剂上调机体免疫应答以对抗恶性肿瘤，并已被用于治疗黑素瘤、肺癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤。派姆单抗（Pembrolizumab，PEM)和纳武单抗（nivolumab ，NIV)是一种检查点抑制剂，可以抑制程序性细胞死亡1 (PD-1)， PD-1是一种在免疫细胞上表达的跨膜蛋白，可抑制T细胞对肿瘤细胞的破坏。 伊匹单抗(Ipilimumab,IPI)是一种检查点抑制剂，可抑制细胞毒性R淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的作用，从而降低免疫应答。CTLA-4和PD-1在垂体腺瘤中均有表达。这被认为是免疫治疗有助于垂体瘤治疗的一种机制。然而，使用检查点抑制剂与包括垂体炎在内的一些不良反应相关。例如，抗PD -1/PD-L1单克隆抗体单药治疗与垂体炎的发生率在1%到6%之间相关。联合使用IPI (CTLA-4)和NIV (PD-1)可导致垂体炎发生率高达7.7% - 11.7%。ICIs的其他不良反应包括甲状腺炎(1%-6%)，原发性肾上腺功能不全(0.7%)，皮肤炎(34% 39%)，肝脏毒性(使用PD-1下，5%-10%)。到目前为止，已有5例使用检查点抑制剂治疗垂体腺瘤(表5)。这5例中，3例为分泌ACTH的垂体癌，1例为分泌ACTH的腺瘤，1例为泌乳素瘤。所有分泌ACTH的垂体癌患者都接受了IPI和NIV联合治疗，并显示垂体癌的大小、ACTH水平和2例肝转移体积下降到稳定的水平。然而，其中一例有积极反应的垂体癌超过1年复发。值得注意的是，另外两例非垂体癌[(用PEM治疗的)分泌ACTH的腺瘤和(用IPI和NIV治疗的)泌乳素瘤]在免疫治疗后疾病进展。

表5已发表的垂体肿瘤和垂体癌免疫治疗的病例。

传统的治疗

基于多巴胺激动剂（DAs）的进袭性泌乳素瘤联合治疗

尽管多巴胺激动剂(DAs)溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB))已成为泌乳素瘤的一线治疗药物，但在接受BRC治疗的患者中，20% - 30%出现DA耐药性，10%接受CAB治疗的患者中出现耐药性。可能的机制包括多巴胺受体D2 (D2R)表达降低，D2Rs信号的上游或下游改变，血管生成标志物增加，TGF- β1通路中断。有报道称，大剂量CAB治疗BRC耐药性泌乳素瘤是成功的。患者通常能够耐受大剂量DAs，但长期大剂量使用可能需要定期做超声心动图，因为累积剂量会增加心脏瓣膜疾病的风险。除单药治疗外，DA联合他莫昔芬(TAM)或奥曲肽(OCT)治疗DA耐药的泌乳素瘤已被报道有不同的缓解率，总结见表6。二甲双胍也用于联合治疗。一组采用DAs和二甲双胍治疗8-14个月的患显示PRL正常，肿瘤明显缩小。

基于生长抑素类似物（SSA）的抗SSA肢端肥大症联合治疗

估计在约30%的分泌GH的腺瘤中发生奥曲肽（OCT）耐药，并被认为是由SSTRs表达降低介导的。我们发现三种与生长抑素类似物（SSA）联合的联合疗法(DA、培维索孟pegvisomant或两者)对这些SSA耐药的分泌GH的肿瘤均有轻度到中度的疗效。如表6所述，这些传统的联合疗法在控制激素水平方面显示出了广泛的疗效(9%-100%)。与CAB和SSA相比，PEG和SSA联合控制IGF1水平似乎更为有效。所有的联合治疗都不能有效减少肿瘤大小(0%-12%)。

进袭性库欣病的联合治疗

只有少数研究报道了联合常规治疗治疗进袭性库欣病[表6]。酮康唑(KCZ)联合卡麦角林（CAB）或帕瑞肽（PAS）对酮康唑（KCZ）单药耐药患者的皮质醇水平有中度正常化作用。卡麦角林（CAB）和帕瑞肽（PAS）的组合也有报道，但在降低皮质醇水平方面效果较差。其中一项研究显示肿瘤没有缩小，而其他研究则没有提到对缩小肿瘤的效果。

表6进袭性泌乳素瘤、库欣病、肢端肥大症及无功能垂体腺瘤的常规治疗综述。

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR是一种具有细胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜受体，可调节细胞增殖、迁移和生存。EGFR抑制剂吉非替尼和拉帕替尼（gefitinib and lapatinib）在治疗进袭性泌乳素瘤和进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤方面是有希望的。在达82%的DA耐药催乳素瘤中检测到EGFR信号。在大鼠乳糖生长营养细胞中激活EGFR信号可导致PRL mRNA表达升高。EGFR信号也可上调POMC (proopiomelanocortin)启动子，并增加促肾上腺皮质激素的产生。泛素特异性肽酶8 (USP8)基因突变导致USP8蛋白功能获得，在库欣病中非常普遍。人们认为，USP8突变导致EGFR信号增强，并与库欣病的发展密切相关。

吉非替尼已被用于治疗进袭性泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。在体外人泌乳素瘤原代培养物中，吉非替尼抑制了大约50%的PRL分泌。此外，吉非替尼在移植的异种生长激素细胞腺瘤啮齿动物模型中可抑制40% - 50%的血清PRL水平和30%的肿瘤体积。在原代培养的分泌ACTH的人、犬和鼠腺瘤中，使用吉非替尼治疗后，POMC mRNA显著抑制63% - 95%。在移植促肾上腺皮质激素细胞腺瘤小鼠中，10天疗程的吉非替尼可抑制40%的肿瘤生长。

拉帕替尼是一种双重EGFR抑制剂，可抑制EGFR和人表皮生长因子受体2 (HER2)。它主要用于治疗进袭性催乳素瘤。一项拉帕替尼和吉非替尼的比较研究发现，拉帕替尼在人泌乳素瘤原代培养物中抑制PRL水平更强(拉帕替尼60%，吉非替尼40%)。也有报道称，在EGFR和HER2表达的转基因小鼠中，拉帕替尼抑制了PRL的分泌(72%)和细胞增殖(80%)，这是泌乳素瘤模型。此外，最近的一项临床试验使用拉帕替尼(1250 mg/d)治疗两例对DA耐药的泌乳素瘤患者，报告显示PRL抑制率分别为78%和42%，前者肿瘤缩小22%，后者肿瘤稳定。这些研究表明，靶向EGFR信号是一种很有前途的治疗策略，至少对于EGFR信号升高的垂体肿瘤人群是如此。

周期蛋白依赖性激酶2 (Cdk2)抑制剂

CDK2与细胞周期素E相互作用，促进进入细胞周期的S期，并保护细胞免受凋亡。CDK2抑制剂roscovitine已在包括非小细胞肺癌、鼻咽癌和肝细胞癌等各种恶性肿瘤的I期和II期临床试验中进行测试。Roscovitine目前正在进行临床前研究，以评估其治疗库欣病的能力。Roscovitine靶向CDK2/Cyclin E复合物，这些复合物在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中特异性高表达(143)。Roscovitine具有双重作用;抑制促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长和抑制编码ACTH前体的POMC的转录。在垂体瘤转化基因(PTTG)斑马鱼模型中，roscovitine可降低50%以上的POMC表达，在促肾上腺皮质激素细胞移植小鼠中可降低50%的ACTH和皮质酮水平。在来自人促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的原代细胞中，roscovitine抑制了6个肿瘤中的5个ACTH水平(83%)。这些报告显示了很有希望的结果，并可能成为治疗库欣病的新途径。

维甲酸(RA)

RA是一种维生素A衍生物，与RA受体和维甲酸X受体相互作用并调控下游基因的转录。在对垂体激素基因的影响方面，有研究发现，RA的全反式和9-顺式异构体降低了对POMC转录至关重要的核孤儿受体NURR1的DNA结合亲和力。研究还发现，9-顺式RA可以激活D2Rs的转录，这表明RA可能对促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素瘤均有效。截至本综述发表，RA在垂体肿瘤治疗中的应用研究主要集中在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的治疗上。

大多数使用RA的研究都是临床前研究。研究表明，RA治疗可抑制库欣病小鼠和犬的ACTH生成和肿瘤生长。另外两项使用RA治疗进袭性库欣病的临床研究已经发表。在一项前瞻性研究中，16例RA患者中有4例的尿游离皮质醇水平恢复正常。在最近的临床试验中，7例复发性垂体瘤中有5例被观察到有超过50%的皮质醇抑制，3例患者恢复正常。值得注意的是，一例对CAB疗法有耐药性的患者在加入RA后，尿游离皮质醇水平恢复正常。此外，一项利用来自11个促肾上腺皮质激素细胞腺瘤原代培养物的研究发现，在11个培养物中有5个的RA+BRC联合抑制了POMC转录和ACTH的产生，这表明RA+DA联合疗法可能是库欣病的一种可能的治疗方法。在这一点上，RA的使用仍停留在临床前水平，需要进一步的证据来确定其疗效。

结论

进袭性垂体瘤对常规治疗有抗药性，包括手术、放疗和药物治疗。对于进袭性垂体肿瘤，推荐替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗方案。然而，TMZ的长期复发率很高。多项证据表明，使用新的治疗方法，如卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）、肽受体放射性核素治疗（PRRT）、依维莫司（EVE）、免疫治疗、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、CDK2抑制剂和维甲酸（RA），可能是有价值的长期肿瘤控制策略。与现有的治疗方法相比，这些新疗法可以改善垂体肿瘤生长的抑制和/或对过量激素的控制。虽然关于这种治疗的疗效的信息有限，而且迄今为止很少有患者使用它们，但一些治疗显示出有希望的结果。进一步的研究将为进袭性垂体瘤建立新的治疗选择和优化治疗顺序。