《自然》：长寿秘诀或在肠道！科学家分析百岁老人发现，特定肠菌产生的胆汁酸可抵抗病原菌，或是长寿关键丨...
人呐，谁不想长命百岁？可真能活到一百岁的人绝对不多，他们到底有啥秘诀？
不得不说，百岁老人不仅吃过的盐、走过的路比你多，连肠道菌群都比你牛！
近日，由日本庆应义塾大学的本田贤也带领的团队，联合美国麻省理工学院的Ramnik J. Xavier带领的团队，共同在《自然》期刊上发表了论文。他们发现，在百岁老人的肠道菌群中，存在一些特有的菌群。它们代谢产生的次级胆汁酸能够抑制革兰氏阳性菌的生长，对肠道菌群结构造成直接影响。[1]
或许这就是百岁老人长寿的秘诀！
论文首页截图
百岁老人是个神奇的存在。
人都会老，百岁老人也不例外。与普通的老人一样，百岁老人也面临着身体机能和认知能力的下降，但是，百岁老人却不容易患上衰老相关的疾病、慢性疾病和感染性疾病[2]。
尽管还是不敌较年轻人，不过和普通老年人相比，百岁老人的糖尿病、高血压和癌症的患病率都较低
（CE：百岁老人；Elderly：老年人；Young：较年轻人）
这就有趣了，疾病说拜拜，寿命蹭蹭涨，百岁老人是有什么独门秘籍吗？
近两年的研究发现，肠道菌群能够影响老人的消化功能、骨密度、神经元活动、免疫功能以及抵抗病原体感染，在老年人健康状况中扮演了关键角色[3-7]。
所以，是不是百岁老人的肠道菌群有什么过人之处呢？
本田和他的同事们选取了三个年龄段的日本人，分别为：大于100岁的百岁老人（n=160），85-89岁的老年人（n=112），21-55的较年轻人（n=47）。
通过分析这些参与者的粪便样品，他们发现了几类在百岁老人的肠道中特有且富集的菌群，比如Alistipes putredinis，Odoribacter splanchnicus， Eubacterium rectale等。对这些百岁老人的直系后代和兄弟姐妹（n=22，48-95岁）的粪便样品的分析显示，这些菌群的丰度可能是跟宿主的遗传、生活方式和饮食有关。
同时，研究者还发现了一些次级胆汁酸，包括isoLCA、3-oxoLCA、alloLCA、3-oxoalloLCA、isoalloLCA。和其他两个年龄段的参与者相比，它们在百岁老人肠道内的合成水平明显更高。
这不就有了！果然是菌群上差点事儿。特有、富集、能够合成些“虽不明，但觉厉”的次级胆汁酸，这些菌群就是百岁老人的肠道“秘籍”吗？
图：一些次级胆汁酸在百岁老人的肠道内富集
（CE：百岁老人；Elderly：老年人；Young：较年轻人；CE-L：百岁老人的直系子女）
说起次级胆汁酸，这可是肠道菌群研究的常客。由肝脏合成的初级胆汁酸到达肠道后，会被肠道菌群代谢，合成次级胆汁酸——去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。次级胆汁酸不仅能够调节宿主代谢、免疫反应（包括调节T细胞），还能预防肠道病原体的增殖。[8-12]
为了确认isoLCA、3-oxoLCA、alloLCA、3-oxoalloLCA、isoalloLCA这几个到底有什么卓著成效，本田和他的同事们用不同浓度的次级胆汁酸培养产毒型艰难梭菌，并跟踪它们的生长情况。
结果发现，只需要2.0μM的isoalloLCA，就能达到≥90%的生长抑制作用，效率远高于其他次级胆汁酸；同时，用0.1%isoalloLCA喂食无菌小鼠，就能顺利预防这些致病菌的定植和侵害。
值得注意的是，百岁老人的粪便样品中isoalloLCA中位浓度足有19.5μM，这可比体外实验中的最小有效浓度（MIC90）2.0μM高多了。
这足以说明，isoalloLCA能够在肠道内有效地发挥抑制产毒型艰难梭菌的生长的作用。
和对照组相比，0.1%isoalloLCA喂食的无菌小鼠的产毒型艰难梭菌（630）定植明显减少。
（黑线：对照组；紫线：0.1%isoalloLCA喂食组）
不仅如此，他们还测试了isoalloLCA对其他菌株的作用，发现isoalloLCA能够强烈抑制革兰氏阳性菌的生长，但对革兰氏阴性菌无效。
在显微镜下观察到，isoalloLCA能诱导630艰难梭菌和万古霉素抗药性肠球菌（VRE）的形态学改变，包括塌陷、肿胀和产生多个横壁，从而达到抗菌作用。
isoalloLCA对革兰氏阳性菌如此“狠辣”，会不会对肠道的革兰氏阳性共生菌进行无差别攻击？
这点也不用担心。本田和他的同事们发现，同为革兰氏阳性菌，病原体比肠道共生菌对isoalloLCA的抑制作用更加敏感。这意味着，只要浓度合适，isoalloLCA就能够在不破坏肠道菌群稳态的情况下，预防潜在的病原体入侵。
本田和他的同事们还在百岁老人组里选了一位超过110岁的超级大“老”，根据Ta的菌群绘制了次级胆汁酸的合成途径。并且再次确认，就是这些特有的菌群合成了高效抗菌的次级胆汁酸，而肠道菌群结构的改变会引起合成次级胆汁酸的关键酶（5AR，5BR、3βHSDHⅠ/Ⅱ）的表达水平改变，进而影响到isoalloLCA和其它次级胆汁酸的合成。
根据百岁老人组的91号参与者的粪便样品，绘制了次级胆汁酸合成途径。
总而言之，本田贤也和他的同事们发现了在百岁老人的肠道菌群中，有一些特有且富集的菌群，它们能够合成次级胆汁酸，从而达到抑制革兰氏阳性菌、维系肠道菌群稳态的作用。
可惜的是，这项研究还不能直接证明百岁老人的这道独家秘诀与他们的长寿有什么关联。
但是从另一方面看，倒是可以利用这项研究中发现的菌株以及它们独特的胆汁酸代谢能力， 合理操纵次级胆汁酸的合成，来对抗革兰氏阳性菌引起的疾病。
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参考文献：
[1]Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021).
[2]Hirata, T. et al. Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nat. Commun. 11, 3820 (2020).
[3]Wu, L. et al. A cross-sectional study of compositional and functional profiles of gut microbiota in Sardinian centenarians. mSystems 4, e00325-19 (2019).
[4]Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C. & Santoro, A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 14, 576–590 (2018).
[5]Bárcena, C. et al. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nat. Med. 25, 1234–1242 (2019).
[6]Biagi, E. et al. Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 26, 1480–1485 (2016).
[7]Rampelli, S. et al. Shotgun metagenomics of gut microbiota in humans with up to extreme longevity and the increasing role of xenobiotic degradation. mSystems 5, e00124-20 (2020).
[8]Hang, S. et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature 576,
143–148 (2019).
[9] Campbell, C. et al. Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature 581, 475–479 (2020).
[10]Song, X. et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature 577, 410–415 (2020).
[11]Paik, D. et al. Human gut bacteria produce TH17-modulating bile acid metabolites. bioRxiv 2021.01.08.425913 (2021) https://doi.org/10.1101/2021.01.08.425913.
[12] Li, W. et al. A Bacterial Bile Acid Metabolite Modulates T reg Activity through the Nuclear Hormone Receptor NR4A1. bioRxiv 2021.01.08.425963 (2021).
本文作者 | 张艾迪