【新英格兰医学杂志综述】前庭神经鞘瘤（下）

《New England Journal of Medicine》 杂志2021年4月 8日刊载[384(14):1335-1348.]美国 Mayo Clinic的Matthew L Carlson,和 Michael J Link撰写的综述《前庭神经鞘瘤。Vestibular Schwannomas 》（doi: 10.1056/NEJMra2020394.）。

治疗

在过去的一个世纪中，前庭神经鞘瘤治疗的重大进展为大多数患者提供了多种合理的选择，这些选择与预期并发症发生率低和几乎没有死亡风险相关。治疗策略可分为观察等待-扫描方法，放射照射，显微外科手术，以及这些方法的组合。一些旨在阻止肿瘤生长的新药物疗法，包括阿司匹林和单克隆抗体，最近已得到探索，但仍在调查研究中。表S1总结了正在进行的临床试验。到目前为止，没有高水平的证据表明一种治疗方法明确优于其他治疗方法。相反，每种策略都有其优点和局限性。此外，数据显示，诊断本身和患者相关因素对生活质量的影响大于治疗选择。肿瘤大小主要决定治疗建议；然而，决策也受到微妙的病人和提供者相关因素的指导。转诊到专科中心为患者提供了一个新的诊断机会，以获得有关肿瘤管理和疑难症状的潜在治疗的信息。鉴于各中心临床实践的差异，从较大的专业群体获得不止一种意见，并获得由独立的、全国性的患者支持组织提供的教育材料是值得鼓励的。表S2列出了过去5年发表的共识声明、指南和立场文件。

等待和扫描（Wait-and-Scan）方法

这种等待-扫描的方法之所以受到欢迎，至少有两个原因:现在发现许多肿瘤是在症状轻微的老年人身上所发现的小的肿块；此外，过去15年的报告显示，在平均2.6 - 7.3年的随访中，仅有22 - 48%的肿瘤出现生长(通常定义为直径增加2mm)(文本S2)。在观察策略中，最一致的预测未来生长的因素是诊断时肿瘤的大小。通常，桥小脑角最大直径小于1.5 cm的肿瘤应考虑采取等待-扫描方法。

通常在诊断性MRI检查后6个月进行影像学和听神经评估，以识别快速生长的肿瘤或更具进袭性的病程的类似前庭神经鞘瘤。如果在6个月时没有生长，此后每年进行一次影像学和听力评估，直到第5年，许多专家主张每隔一年进行一次评估鉴于肿瘤生长的不可预测性和跳跃或延迟生长的能力，建议终身随访。如果生长确实得到证实，大多数患者接受放射外科或显微外科手术的建议。为了最大程度地降低正在进行的肿瘤监测的成本和与对比剂相关的不良事件的风险，有几个组已经过渡到使用薄层、重T2加权的磁共振脑池成像而不使用对比剂，这种方法具有很高的准确性和评估者间的可靠性。

无论影像学上是否有肿瘤生长的证据，可在连续影像观察中发现听力下降的进展。尚不完全清楚导致未治疗肿瘤患者听力下降的机制，但可能包括耳蜗神经或迷路动脉的神经血管压迫、脑脊液循环受损和肿瘤介导的炎症。从丹麦的以人群为基础的数据分析显示,636例患者中有334例在诊断是有有效听力（useful hearing at diagnosis）,语言辨别得分（speech discrimination score）超过70%(表明病人70%的单词重复正确),但是经过十年的观察,只有31%保留的听力在这个阈值之上。值得注意的是，88%的患者在开始时的语言辨别得分为100%，但在10年之后仍然有超过70%的得分，这表明在诊断时出色的语言理解预示有良好的长期听力结果。

观察策略的一个重要问题是损耗（attrition）。在一项涉及386例患者的法国研究中，16%的患者在等待-扫描策略的第一年失访。遗憾的是,因为症状进展不是强烈与肿瘤生长相关联，且由于增长率是高度可变的,失访患者的风险增加,发展成一个大的肿瘤,而与有不良的最终治疗结果风险增加相关联。

放射外科

图4前庭神经鞘瘤的放射外科治疗技术。

立体定向放射外科提供高适形放射照射影像定义的靶区，选择性地治疗肿瘤，最大限度地保存周围的健康组织(图A)。

目前迭代的(Elekta)伽玛刀，由192个钴60放射源同心排列，提供一个高度适形，卵圆形的辐射等中心点(图B)。治疗通常在放置立体定向头架后进行，患者在局部麻醉下，随后进行薄层、对比增强、轴位融合MRI计算机断层成像以靶向肿瘤。根据治疗前听力状态和肿瘤体积，处方剂量通常为12 - 14Gy，50%等剂量线，以单次分割照射。右图所示的治疗计划要求将13Gy的处方剂量,50%等剂量线。即使是高度适形的计划，用洋红色标出的耳蜗，通常会受到不同程度的辐射。

大多数基于直线加速器(LINAC)的系统(面板C)使用一个单一的、准直的辐射束和一个移动的机架来创建一个聚焦的辐射弧，使用无框架的立体定向;患者通常使用定制的软塑料面罩进行固定。治疗可以以单次或多次分割的形式给出。图中为Novalis LINAC系统(图C，顶部)，由TrueBeam STx 2018 (Varian Medical Systems and Brainlab)提供技术支持。治疗计划(右)处方12.5 Gy的剂量以单次分割照射到80%等剂量线。

Cyber-knife放疗(CyberKnife, Accuray)(图C，底部)是一种无框架、基于LINAC的放射治疗，通过具有6 df运动的高度机动的机械臂，并伴有实时图像引导。治疗计划(右)处方大分割放射，剂量为25Gy，分5次分割至80%等剂量线。

立体定向放射外科通常使用高度适形放射，定义为以1到5次分割向图像确定的靶区放射照射，且最大限度地保存周围组织。伽玛刀放射外科是适形放射治疗的一种。伽玛刀治疗包括192个同心排列的钴60放射源，以提供一个卵圆形等中心点的辐射。治疗通常包括立体定向头框和薄层、非对比增强计算机断层扫描和增强轴位MRI，以立体定向地在三维空间靶向肿瘤(图4)。基于直线加速器的平台也为许多中心所使用。这些系统大多包括一个单一的、准直的射线束和一个绕病人旋转的机架，形成一个聚焦的放射弧，立体定向地瞄准感兴趣的病灶。一般来说，整个治疗在门诊进行，对放射外科治疗后的病人没有活动限制。

放射外科治疗神经鞘瘤的目的是防止肿瘤生长；放射外科治疗并不能治愈肿瘤，磁共振成像将无限期地显示肿瘤。虽然有超过一半的接受放射外科治疗后的患者最终会出现不同程度的肿瘤缩小，放射外科治疗后的头3年内，出现短暂的肿瘤增大是很常见的。患者在头3年每年进行一次听力评估和MRI检查，然后每隔一年直到10年，然后每5年无限期地进行一次听力评估和MRI检查。

在当代放射外科研究系列中，超过90%的前庭神经鞘瘤患者在10年的随访中被报告得到肿瘤控制。

放射外科治疗失败的典型特征是肿瘤持续生长3年以上，出现与进行性肿块占位效应相关的体征或症状，以及肿瘤迅速扩大。通常在放射手术失败后建议进行补救性显微外科手术，虽然在一些中心，在特定病例中重复放射外科治疗是成功的。

当患者肿瘤在桥小脑角的最大直径小于3.0 cm时，通常考虑采取放射外科 治疗。然而，为了尽量减少放射性脑干水肿、三叉神经损伤或三叉神经痛、脑积水的风险，以及削弱对肿瘤的长期控制，最好选择小于2.5 cm的肿瘤。一些中心优先使用大分割或常规的多次分割的立体定向放射治疗，这可能允许治疗更大的肿瘤，而不是那些传统上认为是安全的单次分割治疗。单次分割立体定向放射外科，边缘剂量为≦13Gy，与取决于肿瘤体积的，有≦1%的永久性面瘫风险和<5%的三叉神经损伤病变风险相关。放射外科引起继发性癌症的风险接近0.02%。对放射外科对听力下降进展的影响仍存有争议，但许多中心报告在3 - 5年的随访期中，有效听力保存率为50 - 70%。有效听力指的是在使用或不使用助听器的情况下，仍然在功能上是有用的听力水平，由至少50%的语音辨别分数和≦50分贝（dB）的纯音平均阈值来定义。

显微外科

图5.前庭神经鞘瘤的显微外科治疗。

图示为切除前庭神经鞘瘤的经迷路的、后乙状窦和颅中窝显微外科手术入路。经迷路开颅术(A组)是唯一的固有地牺牲听力功能的方法，因为它需要磨钻内耳。该手术方法包括耳后切口，移除耳道和乙状窦之间的骨，移除半规管到达内听道（IAC）和桥小脑角(CPA)。该入路的优点包括减少回缩小脑的需要，充分进入IAC外侧的最大范围，以及早期识别面神经远端。理论上，任何大小的肿瘤都可以通过这种方法切除。在肿瘤切除后，移植腹部脂肪填补骨缺损，以减少术后脑脊液漏的风险。后乙状窦开颅术(B组)是一种通用的治疗选择性肿瘤的方法，它为CPA提供了一个广扩的视野和保留听力的可能性。该手术需要一个曲线的、垂直方向的枕骨切口，以及分别位于乙状窦和横窦后方和下方的开颅术。一旦硬脑膜被打开，就要移除IAC的后界，以暴露延伸到这个骨性管道的肿瘤。磨钻通常受到后半规管和前庭的限制，如果要保留听力，这些部位不能被破坏。与经迷路入路一样，任何大小的肿瘤均可经后乙状窦入路进入。中颅窝入路(图C)通常仅用于局限于IAC的小肿瘤或向CPA内侧延伸小于1cm的肿瘤，当保留听力是主要目标时。入路包括颞切口和正中颧骨根上方的开颅术。然后在颞硬脑膜下进行硬膜外剥离，移除覆盖IAC的骨头以进入肿瘤。这种方法的优点是它允许接近整个IAC的长度，并与小肿瘤患者的听力保存率相对较高有关。一个潜在的缺点是需要颞叶收缩，至少是暂时的面瘫的风险略高，与其他治疗类似大小肿瘤的方法相比。箭头表示进入的方向。

显微外科手术可对各种大小的肿瘤进行切除，对于伴有症状性脑干压迫、脑积水、三叉神经痛或神经病变的大型肿瘤，或合并这些并发症的肿瘤，显微外科手术是首选的治疗方法。所有的手术都是在患者全身麻醉的情况下进行的，需要使用手术显微镜和术中神经监测。概述前庭神经鞘瘤显微手术切除步骤和相关解剖结构的叙述视频可以在NEJM.org上查看。

用于切除前庭神经鞘瘤的三种主要显微外科入路是颅中窝（middle fossa）、经迷路的（translabyrinthine）和后乙状窦入路（retrosigmoid approaches），每种入路都有优缺点(图5)。无论采用哪种入路，其主要目标是相同的:最大限度切除肿瘤，同时保留神经功能。术中常规使用面神经肌电图监测。当试图保留听力时，常用耳蜗神经监测，对于较大的肿瘤，可以考虑监测其他区域的颅神经。多数患者术后住院2 - 4天，出院时可走动。手术后的6 - 12周通常限制运动活动。在早期的恢复期，疲劳和持续的不平衡很常见，但通常在3个月内改善。大多数患者在手术后的头12个月内接受基线的术后MRI检查，术后定期进行MRI监测检查；检查的间隔时间取决于切除的范围和术后早期影像学的结果。大体全切除术后肿瘤复发的风险为0 - 2%。

初期主要外科手术的风险与肿瘤大小成正比，且大多与术后听力和面神经功能有关。40 - 70%的小肿瘤(直径<1.5 cm)患者的听力仍可维持，不到10%的患者的面瘫是永久性的。对于大于2.5 cm的肿瘤，术后保留听力的可能性小于5%，而大肿瘤全切除后永久性部分或完全性面神经麻痹的风险约为50%。考虑到这样的风险，有意在面神经和脑干周围留下肿瘤残余已经流行起来。术后残留肿瘤生长的风险与残留肿瘤的体积成正比。总的来说，大约30%的肿瘤在肿瘤次全切除术后会有一定程度的再生长，通常采用放射外科治疗。幸运的是，发生其他主要神经血管并发症的风险，如对其他区域颅神经的永久性损伤或围手术期卒中，是罕见的，即使是大肿瘤术后，脑脊液漏的患病率为9-13%，无菌性脑膜炎的患病率为2 - 4%，培养阳性的细菌性脑膜炎的患病率为1%。已发表的数据表明，大型医疗中心的短期疗效较佳，住院时间较短，成本较低。

康复

在大多数前庭神经鞘瘤患者中，长期的面神经功能仍然良好，并且对单侧听前庭神经功能障碍有足够的补偿。然而，一些患者需要康复干预，最常见的如有长期面神经麻痹、双侧听力下降或慢性头晕或不平衡的患者。

对于患有前庭神经鞘瘤，但同侧耳朵仍能维持有效听力的患者，观察(即不需要额外的听力康复)或使用传统助听器通常是足够的。然而，在大多数患者中，非有效听力最终会在受累的耳朵中发展，导致声音定位受损和在背景噪音存在下理解言语的困难。如果进行听力康复，大多数可用的选择包括通过外科手段(如骨传导植入)或非手术手段(如对侧信号路由[CROS]助听器)将声音从聋耳传到听力较好的耳朵。散发性前庭神经鞘瘤患者接受人工耳蜗植入术以恢复听力目前仍在研究中。初步数据显示，经过精心挑选的植入人工耳蜗的患者中，有50 - 85%能够理解语言。然而，这一策略仅适用于耳蜗神经未受到显微手术或放射外科严重损伤的患者(图S4)。尽管有这些选择，但只有不到三分之一的前庭神经鞘瘤患者最终接受了听力设备的试用，只有大约20%的人经常使用这种设备，部分原因是这些技术的局限性，但也因为大多数人能够充分地适应严重听力障碍、慢性头晕或不平衡，伴随跌倒风险，很少与疾病进展或肿瘤治疗相关，通常是多因素导致的。可能加剧头晕的常见情况，包括周围神经病变、年龄相关的对侧前庭功能丧失、视力丧失和前庭性偏头痛。因此，报告严重头晕或不平衡的患者应该接受全面的平衡评估，以准确识别任何并存的疾病，并评估和减轻跌倒的风险。哺乳动物的外周前庭系统再生能力有限。因此，平衡疗法是治疗慢性前庭功能减退相关症状患者的主要方法。

总体上，永久性面神经麻痹并不常见，但在接受显微外科手术切除的大肿瘤患者中，其风险接近50%。松弛性麻痹和眼部干燥是术后早期的主要问题。虽然许多面神经损伤的红斑（the stigmata）可以选择性处理，但必须积极治疗闭眼不完全，以减少通常表现为视力模糊、眼痛和发红的暴露性角膜病的风险。眼部润滑剂（Eye lubricants）和眼睑保湿（moisture chambers）通常在术后早期可提供足够的保护。然而，如果预期长期瘫痪或出现眼科并发症，则应考虑转诊眼科医生将上睑配重闭合（uppereyelid weight placement）、泪管堵塞（punctal plugs）或睑缘缝合术（tarsorrhaphy）。显微手术后面神经恢复的速度和程度是可变的。一般情况下，面瘫起病后6个月内有最大程度的好转，但对持续18个月的永久性面神经麻痹的治疗很复杂，而且可能对时间敏感。因此，对于严重面神经麻痹患者，如果在头6个月内没有好转，应考虑转介专科诊所就诊。

结论

随着敏感的神经诊断影像学的使用增加，散发性前庭神经鞘瘤的流行病学和治疗近年来有了长足的发展。如今，通常在肿瘤很小的情况下，以及在轻微或偶然出现症状的老年患者中，就能作出诊断。治疗算法已经进化到优先考虑功能结果而不是最终治愈。显微外科手术通常是治疗直径大于3cm的肿瘤的首选。然而，在缺乏高水平的证据来指导决策的情况下，对于大多数小或中等大小的前庭神经鞘瘤患者，有多种合理的治疗选择，包括等待-扫描方法、放射外科和显微外科。因此，患者的偏好在共同决策中起着重要作用。