TIPS术后肝性脑病的来龙去脉
门静脉高压是肝硬化晚期的严重并发症，可以引起食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性胸腹水等一系列严重的临床后果。经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是降低肝硬化患者门静脉压力的关键措施之一[1]，已广泛应用于门静脉高压并发食管胃底静脉曲张出血，以及顽固性或复发性腹水、门静脉血栓、肝性胸水、肝肾综合征、布加综合征、肝窦阻塞综合征等的治疗。
但就像硬币的两面，TIPS术中及术后的并发症并非少见，处理不当还可能引起严重后果。今天我们就来认识一下TIPS最常见的术后并发症——肝性脑病（HE）及其管理。
什么是TIPS以及TIPS
在门静脉高压患者中的应用？
TIPS是指经颈内静脉插管至肝静脉后，穿刺肝实质至肝内门静脉分支，将可扩张的金属支架植入后建立肝内门静脉与下腔静脉之间的分流道，以使整个肝外门静脉系区域的压力显著降低。
（图片引自Metab Brain Dis . DOI 10.1007/s11011-015-9735-4[2]）
1969年，Rosch等[3]首次报道了将经颈静脉门体分流术应用于动物体内的实验过程。1988年，TIPS被首次应用于胃静脉曲张反复出血的患者[4]。随着TIPS操作技术和支架材料的改进、影像学技术以及围术期管理水平的提高，以及循证证据的逐渐累积，TIPS已经越来越广泛地应用于门静脉高压症的治疗。
TIPS的适应证包括：急性食管、胃底静脉曲张出血的治疗和预防，肝硬化顽固性或复发性腹水，门静脉高压合并门静脉血栓，肝性胸水和肝肾综合征，布加综合征，肝窦阻塞综合征等[1]。
TIPS术后HE的发生率有多高？
HE 是 TIPS 术后较为常见的分流相关并发症[5]，TIPS术后HE的发病率报道不一，为 13%~36%[6~8]，多出现在术后1~3 个月[9]。也有数据显示近50%的TIPS术后患者发生过显性HE[10]。发生率不一致主要是因为HE评估方式不一，纳入研究对象的肝功能分级﹑支架直径﹑类型﹑随访时间等不同所致[11]。
虽然近年来随着分流路径和适当内径支架的选择, TIPS术后HE的发生率明显降低，但TIPS术后HE仍居高不下，严重影响TIPS的长期疗效。
TIPS术后为什么会出现HE？
氨中毒学说是HE发病的主要机制，那么发生于TIPS术后的HE，是不是也和氨中毒有关呢？正是如此。尽管TIPS术后HE是多种因素共同作用的结果，但由于分流导致的高血氨是其主要机制之一。
TIPS手术建立了门体分流道，使得血液未经肝脏解毒直接进入体循环，血氨（以及其他肠源性毒素）水平升高并突破血脑屏障，造成不同程度的脑功能损伤。研究发现，TIPS术后患者动脉和静脉中的血氨水平均见升高，并且TIPS术后发生HE的患者的血氨水平高于未发生HE的患者[12, 13]。
此外，正常肝脏的血供3/4来自门静脉，TIPS术后肝脏血液动力学改变，肝血供减少，肝功能暂时性下降，以及血脑屏障通透性增加，也参与了TIPS术后HE的发生[14, 15]。
哪些患者在TIPS术后最有可能发生HE？
很多因素可影响TIPS术后发生HE的风险，可简单归类为患者相关因素、TIPS相关因素和术后管理因素，包括HE病史、年龄、肝静脉压力梯度、肝功能分级、支架直径、支架类型、肝内门静脉左右支的选择、质子泵抑制剂的使用等[11]。
患者相关因素——术前有HE病史的患者在TIPS术后几乎全都会发生HE，因此，术前有HE是TIPS的禁忌证。
Bai等的一项荟萃分析显示，术前存在HE、高龄以及高Child-Pugh评分或分级是最强的预测TIPS术后HE的发生因素[16]。
Fonio等发现，胆红素、INR指标与术后HE的严重程度及发作频率有关[17]，并且指出年龄>60 岁可作为TIPS术后发生HE的预测指标。血浆白蛋白≤2.5 g/dL、既往HE病史以及TIPS支架直径>8 mm是TIPS术后顽固性HE的独立危险因素[18]。还有研究发现，肌肉萎缩也与TIPS术后的HE有关[19]。
手术相关因素：目前，关于TIPS支架的最佳直径仍有争议。如前述有研究发现支架直径＞8 mm是发生顽固性HE的独立预测因素。Wang等的单中心随机对照研究[20]显示，与10 mm支架的TIPS相比，采用8 mm覆膜支架的TIPS明显降低显性肝性脑病（OHE）的风险和严重HE的发生率。但也有研究认为TIPS术后HE的发生率与支架直径无关[21]，但小直径支架能延长生存。
门静脉左支主要接受来自血氨浓度低的脾静脉和肠系膜下静脉血液，而门静脉右支主要接受来自血氨浓度较高的肠系膜上静脉血液。选择性穿刺门静脉左支分流可减少HE的发生率[22]。
术后管理：术后使用质子泵抑制剂，会增加TIPS术后HE的频率和严重程度[23]。研究认为这可能是因为质子泵抑制剂的使用导致了小肠细菌过度生长，从而增加HE的风险，风险与药量和疗程成正比[24]。
术后感染、便秘、药物的不恰当使用、蛋白摄入过多和术后短期内脑灌注增加等因素也增加了TIPS术后HE的风险[25]。
如何减少TIPS术后HE的发生？
前面已经谈到TIPS术后HE的发生与患者的肝病情况、TIPS手术以及术后的管理都有关系。要降低TIPS术后HE的发生，就需要从多方面入手，尽量规避风险。
术前应特别关注HE危险因素。肝硬化患者，应首先明确肝硬化病因和诊断，全面检查肝硬化相关并发症，排除显性 HE。慢性HE是TIPS的绝对禁忌证。
适度的分流是减少TIPS术后HE发生的关键因素。应选择合适尺寸的专用支架，从门静脉左支建立分流道及术中栓塞自发性门体分流及曲张静脉[26]等措施。
2014年一项研究比较TIPS联合静脉曲张栓塞术和单纯TIPS治疗静脉曲张出血的效果，发现联合治疗术后HE发病率明显低于单纯TIPS，提示栓塞治疗可能通过消除门体分流而减少HE发生[27]。
术后，营养支持、预防感染、纠正电解质紊乱、保持大便通畅、早期对隐性HE药物治疗，也是预防HE发生的重要环节。
鉴于高血氨是TIPS术后发生HE的重要原因，预防性降血氨治疗可能有预防TIPS术后HE发生的作用。但预防性使用乳果糖和利福昔明的研究并未取得阳性结果[12]，目前不推荐TIPS术后常规应用乳果糖或利福昔明预防HE[15]。相反，研究显示，门冬氨酸鸟氨酸在预防TIPS术后HE中有一定应用价值[28]。这或许说明，在这种情况下，增加氨的清除比减少氨的来源更能发挥作用。基于此，另一种高效促进氨清除的药物精氨酸谷氨酸注射液也应该有更高的使用价值。
TIPS术后HE的治疗和预后？
TIPS术后发作性HE的主要处理措施和普通HE的处理相似，包括去除诱因、支持治疗和药物治疗等，治疗的主要依据为患者的临床表现。
去除诱因包括限制蛋白质的过多摄入，预防和治疗消化道出血，预防和控制各种感染，避免使用可能导致或加重昏迷的药物（如肝﹑肾毒性药物）。支持治疗包括预防治疗脑水肿，维持水电解质平衡，保持呼吸道通畅预防感染，改善肝及脑的供氧状态等[11]。
标准药物治疗包括单独使用乳果糖或与利福昔明联合使用等。
TIPS术后HE多呈良性经过，一般对标准治疗的应答效果较好。但仍有患者发展为上述治疗均无效的难治性HE，发病率为 3% ～ 8%[1]。TIPS术后难治性HE的药物疗效较差，临床可采用分流道限流、分流道阻塞或自发性分流静脉闭塞术，减少门体分流，减少肠源性毒素的分流，增加肝脏灌注，从而控制症状。即便是难治性HE，大部分患者也可通过支架内限流术改善症状[8]，但对限流术无反应的患者一般预后较差。但无论支架内限流术还是封闭分流道之前均应该考虑到术后再出血或者腹水加重等其他门静脉高压失代偿事件的再次发生[1]。
对于肝衰竭伴严重HE患者，人工肝可作为过渡治疗方案，而肝移植是难治性HE患者的最终治疗措施。
【 结语 】
在欧美，TIPS已经逐渐替代外科治疗用于门静脉高压，在我国临床中的应用也日益增加。TIPS术后HE成为影响患者预后最重要的因素。其发病率高，严重影响患者的生存质量，也给患者带来了经济负担。因此，我们需要管控好术前、术中和术后各种影响HE发生的因素。高血氨是TIPS术后HE发生的主要机制，降血氨治疗不仅在TIPS术后HE的药物治疗中有重要作用，或也有助于TIPS术后HE的预防。
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