五氟硫基：药物化学里三氟甲基的好兄弟

氟元素在药物化学中的应用

药物化学家研究发现在药物分子中引入氟原子或者含氟基团，可以有效改变药物分子的pKa值、渗透性、代谢稳定性及脂溶性，对药物分子的体内吸收、分布、代谢以及与生物靶点的相互作用产生影响。得益于许多氟化试剂的发展和具有良好官能团兼容性氟化反应的发现，近几十年来含氟药物研究领域取得了飞速的发展。[1] 2018年，美国FDA批准了38种小分子药物中，18种为含氟药物，占据了其中半壁江山。

图1  部分含氟药物的结构式

五氟硫基基团的简介

表1. 取代基的吸电性（σp）、脂溶性（π）、偶极值（μ）列表

五氟硫基类化合物是六价硫化合物六氟化硫中一个氟原子被其他有机基团取代的一类物质。它具有高偶极矩（μ = 3.44D），较高的泡林电负值（3.62），良好的脂溶性（π = 1.23）。五氟硫基和三氟甲基基团虽然在形状、大小、脂溶性和吸电性方面都不一致，但是五氟硫基被当作三氟甲基的生物电子等排体，有人称其为“Super CF3”。对比其与叔丁基和三氟甲基，五氟硫基的横截面积比叔丁基小，比三氟甲基大（如图2）。五氟硫基呈现强的氟化表面，具有锥形的电子密度，而三氟甲基属于四面体的电子密度。吸电性方面，五氟硫基比三氟甲基更强，与甲磺酰基、硝基类似；同时，五氟硫基比甲磺酰基和三氟甲磺酰基脂溶性更好，膜渗透性和代谢稳定性更佳。

图2  叔丁基、三氟甲基和五氟硫基的位阻比较

五氟硫基基团的引入

二十世纪70年代，谢泼德教授首次报道了五氟硫基芳烃化合物的合成及其性质（如图3）。[2]然而，这一新型取代基被化学家和药物学家忽视了几十年。随着合成方法学的发展（如图4, 5），[3]越来越多的五氟硫基化合物被合成，并被广泛用于科学研究和生产应用中。

图3  五氟硫基芳基化合物的首次合成报道

图4 五氟硫基芳基的合成方法

图5 五氟硫基烷基化合物的合成方法

含五氟硫基药物的研究

血清素（5-hydroxy tryptamine, 5HT）是体内产生的一种神经传递物质，存在于一些植物和菌类中，其会影响人们的胃口、内驱力和情绪等。氟西汀（Fluoxetine）和氟苯丙胺（Fenfluramine）是两种能作用于血清素受体5-HT的含有三氟甲基的药物。2007年，纽约州立大学韦尔奇教授，研究了这两种药物的五氟硫基类似物的活性。[4]他们发现化合物F1相对于氟西汀，其与血清素受体5HT2a和5HT2c的亲合性变弱，与血清素受体5HT2b相当。而化合物F2相对于氟苯丙胺，其与血清素受体5HT2b和5HT6的亲合性有十倍程度地加强。这个发现可以用于开发血清素受体5HT6对应的病症：运动障碍、抑郁、焦虑、情绪障碍、记忆障碍、亨廷顿病、帕金森病和老年痴呆症。

图6  药物分子Fluoxetine和Fenfluranmine的五氟硫基类似物

2016年，三唑并嘧啶类化合物DSM-265成为第一个进入临床研究的五氟硫基类药物分子。[5] 2008年，美国德州西南医学中心的科学家研究发现恶性疟原虫二氢硼酸脱氢酶（Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase, Pf DHODH）的三唑并嘧啶类抑制剂是一种非常有效的治疗疟疾的药物分子。生化和细胞分析发现（如表2）：原型小分子DSM12几乎没有活性的；当苯环对位被甲基取代时，DSM97具有中等的抑制活性；当甲基被三氟甲基替换时，DSM74的活性提高了15倍；进一步在三唑环上引入乙基，DSM280活性再次提高3-5倍；将乙基的CH2被替换成CF2时，DSM267的IC50值可以达到38 nM，细胞的EC50值可以达到10 nM；体外测试其五氟硫基的类似物DSM265，两者活性相当；进一步动物模型研究发现，DSM265的成药性更优，故被选为临床药物，目前正在美国进行临床II期的研究。

表2  三唑并嘧啶类Pf DHODH抑制剂的构效关系研究

布氏锥虫病是流行于非洲的一种家畜血液性疾病，病原体为布氏锥虫，主要由采蝇传播，患病动物会产生精神不振、食欲下降、脉搏加快、结膜潮红等症状，严重危害家畜的生产生活。2009年，瑞士苏黎世联邦理工学院的Diederich课题组针对克氏锥虫色胺硫酮还原酶抑制剂进行了深入的构效关系研究（如图7）。[6]他们研究发现三氟甲基和五氟硫基取代的化合物7和8相对于叔丁基取代的化合物9，更具有成药潜力和活性优势。其中，化合物7具有竞争型抑制活性，而化合物8和9具有混合型抑制活性。相对于以往的二苯基二硫醚类抑制剂，二芳胺类抑制剂与靶点的的亲合性会稍稍下降。

图7  二芳胺类抑制剂结构与Kic值

根据克氏锥虫色胺硫酮还原酶的单晶衍射结构，作者模拟了化合物8与酶的活化位点的相互作用（如图8）。相对于位阻较小的三氟甲基，五氟硫基具有更强的吸电作用，会使其所连接的苯环与酶结构中富电子的Trp21，Tyr110和Met113残基的T形相互作用增强。

图8  化合物8与克氏锥虫色胺硫酮还原酶可能的药物与靶点相互作用

血利莫那班（Rimonabant）是法国赛诺菲公司开发的全球首个选择性内源性大麻素CB1受体拮抗剂，具有很好的减肥效果，同时有胰岛素增敏和改善脂代谢紊乱的作用，并且展现一定的辅助戒烟效果。科学家对利莫那班进行了构效关系研究发现，其五氟硫基类似物11的活性不如利莫那班（低6倍），比三氟甲基类似物10强两倍（如图9），在某些生物学性质上仍然具有优势，值得更加深入的研究。^[7]

图9  大麻素CB1三维结构和化合物10-11结构式

胸苷磷酸化酶（Thymidine phosphorylase, TP）是生物体嘧啶核苷合成和分解过程的一个重要酶，在许多实体瘤组织中都有高表达。胸腺磷酸化酶可以诱导血管形成和抗凋亡，这与肿瘤的生长和转移密切相关。新加坡国立大学的Chui课题组在研究胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂构效关系时发现了类似的现象，五氟硫基化合物13的活性最好，IC50值是三氟甲基化合物12的四分之一（如图10）。[8]同时，Chui课题组研究了嘌呤类似物7-deazaxanthine（7DX）作为先导化合物合成了一系列类似物14-17，其中甲基类似物14的IC50值只有1.7 μM；如果甲基被替换成位阻很大的叔丁基，活性会下降到5.6 μM；如果将甲基换成三氟甲基，活性会提高七倍；而将其换成五氟硫基，抑制活性可以提高到40 nM。五氟硫基类似物的活性增加非常显著，比先导化合物7DX活性提高了将近800倍。

图10 化合物12-17结构式

前列腺癌是男性发病率最高的恶性肿瘤之一，中国大多数前列腺癌患者在初诊时已经出现转移。在治疗晚期转移性前列腺癌患者治疗过程中，绝大多数患者有可能进展为去势抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）。目前，去势抵抗前列腺癌一线治疗药物包括：阿比特龙（Abiraterone）、恩扎鲁安（Enzalutamide）、多西他赛化疗（Docetaxel regimen）、前列腺癌疫苗（Sipuleucel-T）。然而，去势抵抗前列腺癌临床治疗比较困难，预后也较差。氟酚那酸（Flufenamic acid, FFA），一种非甾体消炎镇痛类药物，其异构体具有一定的醛酮还原酶1C3（aldo-keto reductase 1C3, AKR1C3）抑制活性，可被用作治疗去势抵抗前列腺癌。德国鲍尔默课题组继续对其进行构效关系研究，制备了一系列氟酚那酸的五氟硫基类似物，并研究了其对于醛酮还原酶1C3的抑制活性（如图11）。[9]化合物18a的抑制活性是氟酚那酸FFA的八倍以上；化合物18b和18c具有较好的抑制活性和抑制选择性，具备成为趋势抵抗前列腺癌抑制剂的潜力。

图11  化合物FFA和其五氟硫基类似物结构式

雄激素受体（Androgen Receptor, AR）属于核受体超家族中的类固醇受体，在生物体内起着重要的作用：保持体内激素平衡、刺激蛋白质合成代谢、促进氮沉积、增加肌纤维数量和厚度等。其与雄激素受体结合而发挥功能；若无雄激素受体，则雄激素对组织无刺激反应。恩扎鲁胺（Enzalutamide）是首个第二代非甾体雄激素受体拮抗剂上市药物，其针对雄激素受体信号传导通路的各个不同阶段，并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用，被FDA批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌。华东师范大学陆伟教授和上海药物所的王明伟研究员课题组合作，合成了一系列恩扎鲁胺五氟硫基类似物（如图12），在前列腺癌肿瘤系筛查中发现化合物19雄激素受体抑制活性与恩扎鲁胺相当，IC50值达到7.1 μM。[10] 作者认为化合物19作为新的骨架分子，有潜力被开发为新的雄激素受体拮抗剂。

图12  化合物Enzalutamide和其五氟硫基类似物结构式

五氟硫基类物质的生物降解途径

随着合成方法学的发展，越来越多的五氟硫基化合物被合成，并被广泛用于科学研究和日常应用中。五氟硫基类物质是如何被生物降解值得我们关注，人们最初认为其降解产物是无毒无害的。2018年，爱尔兰国立都柏林大学科学家通过气相质谱联用分析方法，系统性研究了2-氨基-5-五氟硫基苯酚14在假单胞菌中的代谢途径（如图13）。其降解产物包括含氟负离子、二氧化碳和取代的氨基酚、儿茶酚等。进一步研究，科学家们发现其中某些代谢产物可能对环境不友好，例如：4-五氟硫基儿茶酚对某些细菌有毒害作用。[11]总而言之，为了地球的可持续发展，常见的五氟硫基类物质的生物降解途径和体内代谢途径值得科学家们深入研究的问题。

图13  2-氨基-5-五氟硫基苯酚14在假单胞菌中的代谢途径

五氟硫基类化合物合成方法学上的不断创新，商品化可得的五氟硫基合成砌块的显著增加，将有助于加速五氟硫基作为药效基团在药物化学中的应用。在不久的将来，我们相信会有越来越多含有五氟硫基药效基团的药物进入临床研究，并最终上市，帮助人类缓解并治愈病痛。

览博网相关分子介绍

以下是部分览博网可提供的含五氟硫基类试剂，在览博网可以直接购买，可作为合成砌块进行化学合成。更多的试剂信息请点击下面“阅读原文”浏览览博网相关页面或者发邮件到[e-mail]咨询。

参考文献

[1] (a) P. Kirsh, ModernFluoroorganic Chemistry (Wiley-VCH, Weinheim, Germany,2004). (b) T. Liang; C. N. Neumann; T. Ritter, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52,8214-8264.

[2] (a) W. A. Sheppard, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82,4751–4752.

[3] (a) C. R. Pitts; D. Bornemann; P. Liebing; N. Santschi; A.Togni, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1950-1954. (b) P. R.Savoie; J. T. Welch, Chem. Rev. 2015, 115, 2, 1130-1190.

[4 J. T. Welch; D. S. Lim, Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 6659-6666.

[5] (a) M. A. Phillips; R. Gujjar; N. A., Malmquist; J. White; F. ElMazouni; J. Baldwin; P. K. Rathod, J. Med. Chem. 2008, 51, 3649−3653. (b) M. A.Phillips; K. L. White; S. Kokkonda; X. Deng; J.White; F. El Mazouni; K. Marsh; D. R. Tomchick; K. Manjalanagara; K. R. Rudra; G.Wirjanata; R. Noviyanti; R. N. Price; J. Marfurt; D. M. Shackleford; F. C. K.M. Chiu; M. Campbell; M. B. Jimenez-Diaz; S. F. Bazaga; I. Angulo-Barturen; M.S. Martinez; M. Lafuente-Monasterio; W. Kaminsky; K. Silue; A.-M. Zeeman; C.Kocken; D. Leroy; B. Blasco; E. Rossignol; T. Rueckle; D. Matthews; J. N.Burrows; D. Waterson; M. J. Palmer; P. K. Rathod; S. A. Charman, ACS Infect.Dis. 2016, 2, 945−957.

[6] B. Stump; C. Eberle; W. B. Schweizer; M. Kaiser; R. Brun; R. L.Krauth-Siegel, D. Lentz; F. Diederich, ChemBioChem 2009, 10,79–83.

[7]S.Altomonte; G. L. Baillie; R. A. Ross; J. Riley; M. Zanda, RSCAdv. 2014, 4, 20164−20176.

[8] (a) L. Sun; H.Bera; W. K. Chui, Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 1−11.(b) L. Sun; J. Li; H. Bera; A. V. Dolzhenko; G. N. C. Chiu; W. K. Chui, Eur.J. Med. Chem. 2013, 70, 400−410.

[9] C. M. M.Hendriks; T. M. Penning; T. Zang; D. Wiemuth; S. Grunder; I. A. Sanhueza, F.Schoenebeck; C. Bolm, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25,4437-4440.

[10] J. Jin; Y. Zhou;D. Yang; Q. Zhang; M.-W. Wang; W. Lu, Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2018,351:e1800175.

[11] M. Saccomanno;S. Hussain; N. K. O’Connor; P. Beier; M. Somlyay; R. Konrat; C. D. Murphy, Biodegradation2018, 29, 259-270.