中外指南不一致的IB期肺癌术后到底该如何治疗？最新最全面的简析
肺癌术后IB期根据第8版肺癌分期是指原发肿瘤最大径＞3cm，≤4cm；或具有以下任一种情况：累及主支气管但未及距隆突；累及脏层胸膜；伴有部分或全肺、肺炎肺不张。即T2aN0M0。
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020）中，明确指出对于IB期非小细胞肺癌（包括高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据支持，一般不推荐辅助化疗。
在2021年NCCN非小细胞肺癌指南（V2）中，指出对于含有高危因素的IB期患者，建议给予术后辅助化疗。其中，非小细胞肺癌术后的高危因素包括：低分化肿瘤（肺神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤血管侵犯、锲型切除、肿瘤＞4cm、脏层胸膜受累、淋巴结状态不明。
对于上述问题，国内不同学科之间进行了深度交流。
主持人：肺癌术后IB期的患者到底要不要做化疗，从国内外指南来看是存在争议的，2021年NCCN非小细胞肺癌指南（V2）指出高危IB期患者术后需要辅助化疗，而2020年CSCO非小细胞肺癌指南则提出，IB期即使有高危因素，也不需辅助化疗。不知道大家怎么看待这个问题的？
胸外科医生一：首先我们来看一下分期，IB期就是T2aN0M0，第八版的肺癌分期这样定义：
对于这部分患者如果可以手术的，首选肺叶切除+肺门淋巴结清扫术，而且不管是开放性手术还是腔镜手术都是Ⅰ级推荐。
对于这部分患者如果可以手术的，首选肺叶切除+肺门淋巴结清扫术，而且不管是开放性手术还是腔镜手术都是Ⅰ级推荐。
然而，对于术后IB期患者进行辅助化疗获益的依据，主要有
JBR.10临床研究
该研究纳入了482例NSCLC ⅠB期和Ⅱ期的患者，其中219例为IB期，术后随机分为长春瑞滨+顺铂化疗组和对照组，结果：辅助化疗能够提高生存率（OS 6.8年 VS 3.6年），其中Ⅱ期的患者获益明显，而IB期患者只有肿瘤＞4cm的辅助化疗可能有生存期的优势，但是没有获得统计学意义。
该研究是第一个对所有患者采用第三代化疗方案的临床试验，该研究虽然取得了迄今为止辅助化疗提高生存率最显著的结果，但是对于IB期患者来讲，它采用肺癌第7版分期，T2a的最大径是＞3cm, ≤5cm，而只有肿瘤＞4cm才有优势，显然不能够给现在的IB期术后化疗提供依据。
CALGB9633研究
该研究纳入344例T2N0M0 NSCLC患者，术后随机分为紫杉醇+卡铂组与观察组。结果，经74个月的随访后两组的OS并没有统计学差异。
所以正是由于证据不足，中国的CSCO非小细胞肺癌指南自2016年开始不推荐IB期术后的患者行常规辅助化疗，即使是存在高危因素的患者。
主持人：谢谢这位胸外科专家给我们带来这么精彩的解读，那对于病理中有微乳头状结构的IB期，不知道会不会影响临床上的治疗决策呢？
胸外科医生二：既往有研究表明肺癌术后病理中含有微乳头状结构的患者预后较差，我们国内有同行也做过这方面的研究，辅助化疗可能改善这类患者的预后，但仍然缺乏临床随机对照研究。
肿瘤内科医生一：我同意以上两位胸外科专家的意见，都说临床实践的改变来源于循证医学，在证据不充分的情况下，目前我们不建议对肺癌IB期患者术后进行辅助化疗。当然对于某些化疗意愿强烈同时合并高危因素的IB期患者，在充分告知风险和预后的情况下，给予4个周期的辅助化疗也没有错。
主持人：对于EGFR突变的IB期患者要不要吃靶向药呢？
肿瘤内科医生二：其实对于术后的EGFR突变阳性肺癌患者，能否通过靶向治疗改善预后，在今年《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道的ADAURA研究结果很好地回答了这个问题。
ADAURA 研究
该研究是一项全球性的双盲随机对照Ⅲ期临床研究，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于IB-ⅢA期EGFR突变、完全切除术后的NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入682 例患者，术后按照当前临床实践标准和指南，IB期患者不接受辅助化疗，Ⅱ-ⅢA期有淋巴结转移的患者则先完成标准的辅助化疗，之后再随机分为奥希替尼组（n= 339）与安慰剂组（n=343）。
结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使Ⅱ-ⅢA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月，降低了83%的疾病复发或死亡风险。而在总人群（IB-IIIA）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和28.1个月。
因此，在2021年NCCN指南推荐对于术后IB期的非小细胞肺癌患者，对于不适合接受含铂双药方案的患者，可接受口服奥希替尼 80mg/日。
目前CSCO指南与NCCN指南均推荐对IB期以上的肺癌进行常规的EGFR基因检测另外，在2020年12月18日，美国FDA批准奥希替尼用于接受完全切除手术的ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者的术后靶向治疗。
肿瘤内科医生三：ADAURA 研究的结果确实改变了指南和临床实践，但是对于IB期患者而言，还是有几个问题值得大家探讨的：
首先，研究结果显示IB-ⅢA期的患者都有一定的获益，但是我们也知道，Ⅱ-ⅢA期可手术患者的复发率相对较高，特别是ⅢA期患者，2年的复发率高达78%。所以奥希替尼明显提高了这类患者的DFS，是非常有意义的，可以看出他们从术后靶向治疗的获益也是最大的，而IB期的患者其实只是有一些获益，因此还需要进一步研究把IB期中获益人群筛选出来，避免过度治疗。
其次，对于EGFR突变阳性的肺癌IB期术后靶向治疗，需要奥希替尼治疗 3年吗？答案是需要。RADIANT、 ADJUVANT等研究把EGFR-TKI辅助治疗的疗程设置为2年，但是同时发现最高的复发率往往出现在靶向治疗停药后的12个月内，加上奥希替尼具有良好的安全性，于是ADAURA研究进一步延长了疗程至3年，结果显示确实有获益，但是由于该药价格昂贵，且没有进入医保报销适应症，目前在临床上很难铺开，特别是对于IB期患者，更是要综合考虑。
主持人：请问病理科专家如何看待IB期肺癌治疗之争？
病理科医生：根据2015WHO病理分类，非小细胞肺癌病理形态还有10几个亚型，生物学行为及危险度均不同。如是乳头状、微乳头、实体性癌，或印戒细胞癌，哪怕是IB，尽早做个基因检测是明智选择，看看有否可以用的药靶？但如是贴壁生长型、腺胞型，危险度就相对低些。总体上，用不用术后干预本质上都离不开对肺癌生物学行为的理解。
此外，对于一些高危形态学亚型或伴有驱动变异的肺癌，在不区分驱动变异基础上的化疗方案，其效果自然也不一定明显。因此，对于IB期非小细胞肺癌的术后治疗，在指南的框架下，仍需具体问题具体分析。
主持人：想必看到内科、外科及病理科专家，对于IB期非小细胞肺癌的治疗有了进一步的了解，但是有关肺癌IB期的争议和研究并不会停止，我们期待未来能有更多的研究更好地指导临床实践。
参考文献
1、NCCN 2020年非小细胞肺癌指南
2、CSCO 2020年非小细胞肺癌指南
3、FDA Approves First Adjuvant Therapy for Most Common Type of Lung Cancer[EB/OL].Retrieved 2020-12-19,from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-adjuvant-therapy-most-common-type-lung-cancer.
4、Wu YL, Tsuboi M, He J,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2020,383(18):1711-1723.