JCI：肝细胞通过低密度脂蛋白受体介导摄取中性粒细胞特异性富含microRNA-223的外泌体减轻非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝病的主要原因,非酒精性脂肪肝炎(NASH)是疾病发展的重要阶段，其特征之一即是在脂毒性肝细胞周围有大量中性粒细胞浸润，促进肝损伤的发生。microRNA-223 (miR-223)高表达于中性粒细胞，被认为是中性粒细胞高度特异性miRNA, 在调控中性粒细胞激活及控制过度炎症反应过程中发挥重要作用。
脂毒性肝细胞周围的中性粒细胞浸润是NASH的典型病理学标志，但中性粒细胞与肝细胞之间如何进行对话尚不清楚。美国NIH酒精中毒与滥用研究所高斌教授团队的何勇博士等对这一领域进行深度揭示，成果近期在线发表于国际权威综合性期刊The journal of Clinical Investigation(JCI)。
该团队前期工作发现，在肥胖小鼠及NASH病人中，中性粒细胞特异性miR- 223在肝细胞中表达升高，以此来限制NASH进展。
本研究进一步表明，肝细胞中miR-223升高是由于选择性摄入来源于中性粒细胞富含miR-223的细胞外囊泡(EV)，而这种选择性摄取依赖于肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDLR)及中性粒细胞源性EV上载脂蛋白E (APOE)的表达，游离脂肪酸可增强这种摄取。这种富含miR-223的EVs一旦被肝细胞摄取，摄入的miR-223可抑制多种肝脏炎症及纤维化相关基因表达。当肝细胞缺少LDLR-APOE介导的富集miR-223的EV的摄取，将加速NASH进展。反之，给予前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白抑制剂（一种可上调肝脏LDLR表达，降低血胆固醇的药物）治疗，可进一步促进这种特异性EV的转移，减轻小鼠NASH的进展。
LDLR-APOE选择性控制富集miR-223 的EV从中性粒细胞转移到肝细胞中的作用可能为治疗NASH提供潜在的治疗靶点。
Scheme depicting a selective LDLR-APOE-dependent EV transfer of neutrophilic miR-223 into hepatocytes and its role in the progression of NAFLD. In obesity, free fatty acids (FFAs) elevate miR-223 expression in neutrophils by regulating APOE/PU.1 signaling and miR-223 subsequently forms a feedback loop to prevent NASH progression by amplifying the preferential uptake of neutrophil-derived and antiinflammatory miR-223/APOE-enriched EVs in hepatocytes. This selective uptake is dependent on the expression of LDLR on hepatocytes and APOE on neutrophil-derived EVs. Upregulation of LDLR by treatment with the PCSK9 inhibitor ameliorates NASH partially due to the augment of this miR-223 transfer.
通信作者
美国国立卫生研究院(NIH)酒精滥用与中毒研究所(NIAAA)终身研究员，肝脏病研究室主任。主要研究领域涉及酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及肝脏损伤修复免疫机制，建立新型酒精肝动物模型NIAAA/Gao-Bing模型、高脂加酗酒模型及非酒精性脂肪性肝炎模型等。被Gastroenterology、Gut、Hepatology、Journal of Hepatology等多种国际高水平学术期刊聘为编委，中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology副主编，美国NIH基金评审专家。发表SCI论文250余篇，其中IF>10的论文100余篇。
第一作者
2014年至今，于美国NIH酒精滥用与中毒研究所(NIAAA)肝病研究室分别作为博士后及NIH Research Fellow开展肝脏疾病基础研究工作。2016年获上海“吴孟超”国际合作基金，2015年、2016年及2019年三次获得美国NIH杰出研究员奖(The Fellows Award for Research Excellence, FARE)。主要研究领域为酒精性及非酒精性脂肪性肝病，肝纤维化，急性肝炎免疫机制的研究。主要研究方向：1.深入探讨中性粒细胞高度特异miR-223在酒精性肝损伤，药源性肝损伤，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用，并以此为药物靶点开发具有治疗肝纤维化和NASH的药物；2.关键细胞因子IL-20和IL-22在急性肝炎和NASH中的作用机制以及潜在的临床应用价值。主要研究成果于JCI，Hepatology，Journal of Hepatology, Gut, Cancer letters等国际著名期刊发表SCI论文30余篇，其中，第一作者9篇。
PNAS：高斌教授团队发现靶向肝脏乙醛脱氢酶-2可阻止过量而非适度饮酒