“心肾”双护的降糖明星，在亚洲T2DM患者中实力竟也如此硬核？

导语

2015年发布的EMPA-REG OUTCOME是首个证实降糖药具有心肾保护作用的研究，引领了2型糖尿病（T2DM）管理新变革，使钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂恩格列净成为了降糖领域备受瞩目的“新星”。近五年来，仍有很多EMPA-REG OUTCOME研究相关数据在不断披露。其中，EMPA-REG OUTCOME研究亚洲亚组分析结果的公布，为恩格列净在中国T2DM及合并心肾疾病患者中的应用提供了强有力的支撑。

亚洲T2DM患者发病更早，并发症风险更高

目前，全球有超过60%的糖尿病患者分布在亚洲1。亚洲T2DM主要的病理机制是胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，病理机制的双重表型使得亚洲人群更易发生早发型糖尿病1。据报道，亚洲T2DM患者平均诊断年龄通常为50岁左右，发病年龄呈“年轻化”趋势。国外一项调查数据显示，美国、加拿大和英国20~39岁的糖尿病患者比例分别为13.9%，6.0%和6.95%；而同一年龄组的中国糖尿病患者比例为15.1%2。与欧美人群相比，亚洲T2DM患者发病年龄更早，处于高心血管疾病（CVD）风险的时间更长，发生肾脏并发症和脑卒中的风险也更高3。
恩格列净是全球首个经心血管结局研究（CVOT）证实具有明确心血管获益的降糖药物。EMPA-REG OUTCOME研究显示，与安慰剂相比，心血管高危T2DM患者在标准治疗基础上联用恩格列净可显著降低3P-MACE（3终点-主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险达14%（P=0.04）4，降低CV死亡风险达38%（P＜0.001）4。此外，恩格列净可显著降低新发肾病或肾病恶化风险达39%（P＜0.001）5。那么，恩格列净用于亚洲人群治疗，能否观察到一致的心肾获益呢？

聚焦亚洲——

恩格列净可否为亚洲T2DM患者带来心肾获益？

EMPA-REG OUTCOME研究入组的受试者中近20%为亚洲患者3。鉴于亚洲T2DM患者具有独特表型，研究者针对亚洲人群进行了亚组分析。在该亚组分析中，所有的T2DM患者均合并有心血管疾病3；患者的用药情况显示降糖药物中二甲双胍使用比例约3/4，磺脲类药物约60%，胰岛素约30%；降压药物中血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ACEI/ARB）药物使用比例约70%，β受体阻滞剂约60%；降脂药物中他汀使用比例约80%，抗血小板药物阿司匹林使用比例约85%3。综合基线数据来看，很大部分患者已经按照心血管疾病二级预防标准接受了综合治疗方案。
此外，亚洲人群亚组分析的研究终点与总体研究是相同的，主要探索了恩格列净用于亚洲人群的CV结局、肾脏结局以及安全性。

◤ 亚洲人群CV结局与总人群一致

亚洲人群亚组分析显示，亚洲人群与总研究人群的CV结局一致。其中，在标准治疗的基础上，相比安慰剂，亚洲患者使用恩格列净3P-MACE风险降低32%（图1）3，CV死亡风险降低56%，全因死亡风险降低36%（图2）3。此外，恩格列净治疗可使亚洲患者HHF风险降低30%（HR=0.70 ，95%CI：0.37~1.33)3。以上结果提示，亚洲T2DM患者应用恩格列净治疗可降低主要心血管不良事件风险、心血管死亡风险以及心衰再住院风险。
图1：亚洲人群中，恩格列净较安慰剂对3P-MACE的影响
图2：总体/亚洲人群中，恩格列净较安慰剂对CV死亡和全因死亡的影响
◤ 恩格列净治疗可改善亚洲人群的肾脏结局

针对EMPA-REG OUTCOME研究的一项事后分析探索了恩格列净对亚洲患者肾脏的影响6。研究发现，在EMPA-REG OUTCOME研究的亚洲患者中，恩格列净的肾脏安全性情况与总人群相似。相比安慰剂，恩格列净可使亚洲患者肾病新发或恶化风险降低36%；降低进展至大量白蛋白尿风险降低36%；血清肌酐水平翻倍、起始肾脏替代治疗、肾脏死亡复合终点事件降低52%（图3）6。并且相比安慰剂，恩格列净可改善亚洲患者估算肾小球滤过率（eGFR）（图4），提示恩格列净治疗可改善亚洲T2DM患者的肾脏结局，延缓其肾脏疾病进展。
图3：总体/亚洲人群中，恩格列净较安慰剂对肾脏结局的影响
图4：亚洲人群中，恩格列净较安慰剂对eGFR的影响
◤ 恩格列净用于亚洲人群降糖疗效明确且安全性好

EMPA-REG OUTCOME 研究亚洲人群亚组分析表明，恩格列净可降低受试者对其他降糖药物的需求（图5）3，这主要是由于恩格列净具有明确的降糖疗效。一项纳入899例既往未接受降糖药治疗的T2DM患者的多中心，随机，安慰剂对照，Ⅲ期临床试验结果表明，单药治疗24周时，恩格列净相比安慰剂可降低基线糖化血红蛋白（HbA1c）≥8.5%患者HbA1c达1.45%（图6）7。在二联、三联治疗方案上，恩格列净的降糖疗效同样显著。两项Ⅲ期临床研究结果显示，对于二甲双胍单药或二甲双胍 磺脲类治疗血糖控制不佳的患者，在原有治疗的基础上加用恩格列净，HbA1c可进一步分别降低0.70%和0.82%（P均＜0.0001）8,9。
图5：亚洲人群中基线后加入其它降糖药的患者比例
图6：恩格列净治疗第24周时HbA1c的变化
在安全性方面，恩格列净拥有全球超过7百万人年的安全应用经验。亚洲亚组分析结果亦表明，恩格列净用于亚洲人群总体安全性良好，低血糖、尿路感染、糖尿病性酮症酸中毒、骨折、静脉血栓栓塞等不良事件发生风险均与安慰剂组相似3。

总结

综上所述，EMPA-REG OUTCOME研究亚组分析证实，亚洲人群应用恩格列净治疗具有明确的心肾获益，并且安全性良好，为中国临床医生提供了更多有关恩格列净的坚实数据。目前恩格列净已通过我国医保谈判以全球最低价纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，切实减轻了患者经济负担。未来，恩格列净将惠及更多T2DM以及合并心肾疾病的患者，为其降糖之旅保驾护航，实现“心肾双安”！

*欧唐静在中国批准适用于治疗2型糖尿病，配合饮食运动控制，可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制

参考文献：

  1. Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep 29.

  2. Ma RC, et al. Ann N Y Acad Sci 2013,1281:64-91.

  3. Kaku K, et al. Circ J 2017,81(2):227-234.

  4. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

  5. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323.

  6. Kadowaki T, et al. J Diabetes Investig 2019,10(3):760-770.

  7. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.

  8. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.

  9. Häring HU, et al. Diabetes Care. 2013;36(11):3396-3404.

审批编码：PC-CN-101948
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