小细胞肺癌增添新疗法：PARP抑制剂Veliparib联合替莫唑胺
小细胞肺癌恶性程度高，占肺癌的10%-15%，具有进展快和早期远处转移等特点。几乎2/3的SCLC患者确诊时已经处于晚期，而失去手术或根治的机会，所以化疗就成了一线标准疗法。
复发性小细胞肺癌（SCLC）患者的治疗选择三十年来基本没有发生较大变化。FDA批准用于复发或进行性小细胞肺癌的唯一药物是拓扑替康，但是拓扑替康使用13-16周后疾病再次进展。二线治疗后没有批准的治疗方案，所以小细胞肺癌的治疗迫在眉睫。
今天给大家分享德克萨斯大学和MD安德森癌症中心的研究人员最近发表在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY （JCO）上的 PARP抑制剂联合替莫唑胺Temozolomide（TMZ）治疗复发难治的小细胞肺癌的II期临床结果。
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试验背景
替莫唑胺（TMZ）是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。且该药口服后迅速吸收，进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度。
美国NCCN2013年第2版小细胞肺癌指南更新中首次将替莫唑胺推荐为复治小细胞肺癌的可选择方案之一，对于复发时间在6个月以内的敏感型或难治型复发患者均可选择替莫唑胺作为化疗方案。
然而TMZ单药治疗的作用有限，其中位无进展生存期（FPS）只有3.5个月。抗TMZ的其中一个明确机制是通过PARP依赖的碱基切除修复途径。基于此开展了TMZ联合PARP抑制剂Veliparib治疗小细胞肺癌的临床试验。
此外，SLFN11具有DNA/RNA解旋酶功能，在DNA损伤时SLFN11直接募集到损伤位置，抑制DSB修复，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。在SCLC细胞系和动物模型中发现SLFN11高表达的肿瘤对PARP抑制剂更敏感。所以该研究还进行了SLFN11阳性突变的亚组分析。
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试验设计
该试验为随机双盲的II期临床试验，纳入了104例复发难治性的SCLC患者，按1:1随机分为TMZ(150~200 mg/m2，qd，d1~5，q28)+安慰剂组（n=49）和TMZ(150~200 mg/m2，qd，d1~5，q28)+veliparib(40 mg，bid，d1~7)组（n=55）。
治疗第4、8周及之后每8周影像学评估缓解率。主要终点为4个月时PFS，次要终点为ORR、OS以及velibarib联合TMZ的安全性和耐受性。
图1：研究路线图
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研究结果
主要研究终点4个月PFS率：
Veliparib联合TMZ组和安慰剂联合TMZ组的4个月PFS率分别为36%和27%(P=0.19)，两组无显著差异。Veliparib联合TMZ组PFS的中位数为3.8个月，安慰机组为2.0个月，P=0.39（见图2A）。
次要研究终点OS：
两组中位OS也无显著差异，Veliparib联合TMZ组OS为8.2个月，安慰剂组为7.0个月，(P=0.50)
次要研究终点客观反应率ORR:
接受TMZ/veliparib治疗的患者ORR显着高于TMZ/安慰剂组。Veliparib联合TMZ组的ORR明显高于安慰剂组，分别为39.0%和14%（P=0.016）。
次要研究终点不良反应：
最常见的3~4级不良反应为血小板减少(50% vs. 9%)和中性粒细胞减少(31% vs. 7%)。
表2 不良反应
在SLFN11高表达的患者中，TMZ/veliparib组的PFS和OS显着高于整体人群的TMZ/veliparib组。PFS（5.7 vs 3.6个月; P = 0.009）和OS（12.2 vs 7.5个月; P = 0.014）。
相反，SLFN11阳性的安慰剂组患者的PFS及OS没有统计学差异（P=0.162,0.634）。
这项随机II期研究评估了veliparib联合TMZ与TMZ单药治疗复发SCLC患者的疗效。虽然4个月的PFS在治疗组和安慰组患者中没有显著差异，但是我们也观察到加用veliparib可显著改善ORR。
此外，我们首次在临床试验中证明SLFN11是一种有前景的PARPi敏感性生物标志物，可能会鉴别出从PARPi治疗中获益的患者。之前小编也写过PARP抑制剂奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗小细胞肺癌的临床试验：有效率41.4%,奥拉帕尼联合替莫唑胺打开小细胞肺癌治疗“新天地”
希望有一天PARP抑制剂能成为第一个有益于小细胞肺癌患者的靶向治疗药物。
参考文献：
M. Catherine Pietanza et al.Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination With Either Veliparib or Placebo in PatientsWith Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer
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