NCCN指南推荐的“脉冲式”厄洛替尼治疗软脑膜转移效果几何？

EGFR为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变（国内约占30%），EGFR-TKIs对于这类突变类型的临床疗效是非常可观的。然而，大约有三分之一的患者在使用EGFR-TKIs后出现中枢神经系统（CNS）转移。

这些CNS转移的患者预后都比较差，特别是软脑膜转移（LM）的治疗更为棘手。脑转移患者化疗的疗效有限，一般用的全脑放疗（WBRT）对局部病灶控制有一定效果，但并不能获得长期的生存收益。由于标准剂量下的EGFR-TKIs对于LM疗效欠佳，长期以来就有研究在尝试以高剂量的TKIs治疗LM，这种“脉冲式”用药旨在通过增加血药浓度来达到颅内药物浓度提高的目的，进而发挥颅内病灶控制的效果。相比于易瑞沙（吉非替尼），厄洛替尼（特罗凯）的入脑效果更好。最新的2019版NCCN指南也推荐，“脉冲式”厄洛替尼作为进展性LM的考虑治疗手段。对于厄洛替尼“脉冲式”治疗LM的成功个案及试验报道也不在少数，小编这里汇总了厄洛替尼冲击疗法的文献，跟大家分享LM的一个治疗手段，以供借鉴。

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高剂量厄洛替尼明显控制症状，安全性佳

Takahisa Kawamu等人回顾性分析了高剂量厄洛替尼治疗LM的临床疗效及安全性。该试验一共纳入了35例EGFR（+）的NSCLC患者，均有LM。其中23例用EGFR-TKIs常规剂量治疗，12例用高剂量厄洛替尼治疗。高剂量厄洛替尼的治疗分别为隔天交替200mg（n=1），隔天交替300mg（n=6），每三天一次300mg（n=1），每三天一次450mg（n=3）或每四天一次600mg，各患者的给药剂量不统一，但都以增加及维持高血药浓度为目的。

下表为12例患者的颅内外突变情况、既往使用TKI等基线情况

MRI下，ORR（客观有效率）为30%（3/10），4例（33%）出现PS（体力情况）改善，6例（50%）出现中枢性症状改善，CNS进展的中位时间为2.3个月。常规剂量组的OS为5.9个月，高剂量组为6.2个月，两组无显著差异。高剂量组的常见不良反应（AE）为皮疹（4例）、厌食（4例）、肝功能下降（2例）等等，并未出现≥3级AE。

下表为厄洛替尼的给药剂量、疗效情况（病灶变化、体能改善、进展时间）及不良反应

试验中个案报道

患者，男，70岁，诊为L858R突变阳性NSCLC，伴有胸水及多发脑转移，先接受标准剂量吉非替尼治疗8个月，疾病进展。患者陆续接受全脑放疗，标准剂量厄洛替尼，培美曲赛，紫杉醇，贝伐单抗治疗。过后因眩晕及步行困难MRI检查发现LM。患者使用高剂量的厄洛替尼（450mg/3天）治疗，神经性症状及体力情况立马改善。2个月后脑MRI示病灶显著减小。患者对该治疗的耐受性良好，疗效持续时间超过5个月。

图A/B为使用大剂量厄洛替尼前，C/D为治疗后，框中病灶明显减小。

解读一：

晚期NSCLC伴有LM的患者预后都比较差，就算有最好的维持治疗生存期也只有4-6周。该试验通过大剂量厄洛替尼的冲击疗法，将LM的有效率提高到30%，不过总体的OS并无提高。虽然如此，高剂量给药也给患者带来一定的收益：①患者的体能情况及神经性症状得到明显的改善；②部分患者达到很好的临床疗效（如以上所举个例）；③所有患者都未出现≥3级AE，临床安全性良好。试验说明高剂量给药可以作为LM患者经标准剂量治疗失败后的选择，部分患者能从中获益。

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“脉冲式”疗法，ORR高达80%

Joan How等人对巴恩斯-犹太医院6例“脉冲式”治疗的EGFR（+）脑转移或（和）LM的NSCLC进行了回顾性分析，给药方式为厄洛替尼1000mg（每周）至900mg（2次/周），最常剂量为1500mg/周。

ORR占了80%（4/5），其中1例达到PR。中位OS为7.5个月，其中1例OS超过15个月（但患者陆续使用化疗、伽马刀及O药）。进展时间（TTP）分别为2.5m、7m及13m（另外2例未达到）。试验观察到，相比于既往接受过TKI治疗的患者，未经过TKI治疗的患者疗效更好。试验并未发现≥3级不良反应。

试验案例介绍：

图A为患者1在大剂量厄洛替尼治疗前（左）及6个月后（右）的MRI：患者达到PR。图B为患者2在大剂量厄洛替尼治疗前（左）及2.5个月后（右）的MRI：治疗后小脑叶病灶明显减小。

解读二：

研究说明大剂量厄洛替尼对于颅内病灶有较好的疗效（ORR达80%），且安全性良好，即便在每周剂量达到1800mg仍未出现≥3级不良反应。此外，“脉冲式”疗法对全身病灶并没有太大的影响。

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“脉冲式”给药，OS达12个月

Christian Grommes等人回顾性分析了美国Sloan - Kettering纪念癌症中心的EGFR（+）NSCLC脑转移患者。该研究共纳入9例经标准EGFR-TKI治疗失败的患者（8例有LM），接受厄洛替尼单药治疗，中位剂量是1500mg/周（范围为900-1500mg）。

下表为基线情况（3例为单纯软脑膜转移、5例为脑+软脑膜转移）

注：lepto（软脑膜转移）、pemetrexed（培美曲赛）、WBRT（全脑放疗）、bevacizumab（贝伐单抗）、erlotinib（厄洛替尼）、carboplatin（卡铂）

研究的ORR达到67%，达到最佳疗效的中位时间为3.3个月，中位进展时间为2.7个月，中位OS为12个月。常见AE包括皮疹（2例）、疲劳（2例）、腹泻（1例）、恶心（1例）、脱发（1例）及颅内出血（3例），并无≥3级AE出现。

下表为患者的颅内外突变情况，其中3例颅外含有T790M的耐药突变，但这些患者的颅内疗效并未受到影响。

解读三：

该试验的总体ORR达到67%，在3个孤立LM患者中2个经“脉冲式”给药后达到PR。虽然进展时间只有2.7个月，但OS达到12个月（相比之下，全脑放疗只有4.9个月1）。研究结果说明高剂量的厄洛替尼对SNC病灶有一定的抑制作用，并且1500mg/周的给药剂量是安全的。值得注意的是，研究中对于颅外耐药的T790M突变患者，“脉冲式”疗法同样对LMM起作用，提示相比于颅外耐药性突变，在LM治疗中血药浓度可能是更关键的因素。

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研究汇总：高剂量厄洛替尼治疗LM，可以提高OS

以下2张表分别为各个研究中，标准剂量1代EGFR-TKIs及大剂量厄洛替尼治疗LM的疗效对比。标准剂量治疗的OS在3-10.1m之间，而大剂量厄洛替尼的OS在6-14个月之间，总体来说大剂量研究的OS更有优势。

下表为一代EGFR-TKIs常规剂量治疗LM的疗效

下表为大剂量厄洛替尼及TKI治疗LM的疗效

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结  论

综上， “脉冲式”厄洛替尼治疗LM可以让部分EGFR（+）NSCLC患者获益，由于其安全性良好，临床上在无计可施的LM患者中可以放心使用。但目前研究的样本量都较小，还需更大的研究来证实其有效性及安全性。要注意的是，并没有证据说明大剂量的厄洛替尼可以克服耐药，因此对于全身疾病进展的患者不建议使用大剂量疗法。而对于颅外病灶T790M突变的患者，若颅内未发现耐药突变，也可以使用此法治疗。除了脉冲式疗法，二代/三代TKI（阿法替尼/奥希替尼）的血脑穿透能力优于一代TKI，也可以作为LM转移的治疗手段，但是目前对于这两种治疗方法疗效对比（脉冲式 vs 换成新一代TKI）的研究证据依然缺乏。当然，颅内病灶出现T790M突变时，奥希替尼的治疗获益无疑是优于大剂量厄洛替尼。

总而言之，对于无颅外进展、颅内未测得T790M突变的EGFR（+）脑或（和）软脑膜转移NSCLC患者，“脉冲式”厄洛替尼是能让患者获益的安全治疗手段。

参考：

1. How J et al. Pulsatile Erlotinib in EGFR-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Patients withLeptomeningeal and Brain Metastases: Review of the Literature. Clin Lung Cancer 2017;18:354-363.

2. Grommes C et al. “Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer.Neuro Oncol 2011;13:1364-1369.

3.Kawamura T et al. High‑dose erlotinib for refractory leptomeningeal metastases

after failure of standard‑dose EGFR‑TKIs. Cancer CHemother Pharmacol 2015;75:1261-1266.