肝癌免疫治疗，砥砺前行；免疫联合，大势所趋！
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悉数肝癌免疫研究历程
免疫单药治疗，国产、进口齐迸发
nivolumab通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。有效率和OS都达到新的高度。
科研道路难免遇到挫折，K药进入Ⅲ期keynote240试验，对比安慰剂治疗既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，结果发现OS和PFS并没有统计学差异，折戟肝癌的二线治疗。
国内药企也不遑多让，恒瑞的卡瑞利珠单抗（SHR-1210）用于二线及二线以上治疗晚期HCC患者的II期研究成果在2018ESMO大会上作为“最新突破性进展”口头报告。试验共入组220例晚期肝癌，患者的客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。
百济神州研发的抗PD-1单抗BGB-A317（替雷利珠单抗）治疗HCC的Ⅰ期试验也有出色成果。
共27位患者满足疗效评估条件。其中12位可评估患者在数据截止点时仍在继续治疗，其中大部分（7人）只完成一次基线后肿瘤评估。三位患者观察到经确证或未确证的PR，全部为HBV阳性HCC患者。
免疫联合治疗，大势所趋
免疫单药治疗有效率有效，研究者就尝试各种联合方式来提高有效率。2017ASCO报道了一项durvalumab联合tremelimumab对比durvalumab单药治疗肝细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期试验结果，在招募的40例HCC患者中，联合组的有效率为25%，显著优于durvalumab单药组，基于这项数据，目前正在开展一项Ⅲ期的HIMALAYA试验，旨在评估PD-L1抗体durvalumab联合CTLA-4抗体Tremlimumab一线用于晚期肝癌患者是否优于目前的标准疗法索拉非尼。
在pembrolizumab +乐伐替尼治疗肝细胞癌的Ⅰb期临床试验中，安全性和有效性评估分别仅包括30例和26例患者，最后试验结果惊人，有效率为42.3%，疾病控制率达到100%，没有患者疾病进展，中位为9.7个月。虽然尚未获批，但据小编知悉，多位患者开始尝试这种治疗方案，均有显著疗效。不过价格也是不菲，患友需要权衡考虑。
atezolizumab+贝伐单抗疗法更是获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究。研究结果显示， 23名可有效评估的参与者中，由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过，引起了肝癌界相当大的关注。
SHR-1210+阿帕替尼治疗肝细胞癌的Ⅰ期试验招募了18例经治患者，有效率38.9%，疾病控制率83.3%，中位PFS为7.2个月。
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分析肝癌免疫最新研究
atezolizumab+贝伐单抗试验继续，有效率下降
2018年6月之前，联合治疗方案有效率最高者非ASCO报道的atezolizumab+贝伐单抗莫属，然而到了2018年10月ESMO大会报道的更新数据，疗效大大下降。如下图所示，2018 ASCO和2018ESMO报道的数据均为研究者评估的疗效，有效率从61%下降到32%，疾病控制率从83%下降到78%。
研究并未结束，独立委员会评估2018ASCO和2018ESMO的数据，有效率和疾病控制率也是呈显著下降，有效率从65%到27%，疾病控制率从96%到75%。最后，独立委员会根据修改后的RECIST，评估有效率为34%，疾病控制率为75%。
疗效下降的原因：大血管侵犯和肝外扩散患者比例的增加
研究者分析，有效率下降的一个主要因素是大血管浸润（MVI）/肝外扩散（EHS）患者比例从65%（2018 ASCO）增加到了88%（2018 ESMO）。2018ESMO报道的患者中，MVI和/EHS患者（晚期肝癌）组的有效率只有28%，无MVI/EHS患者（中期肝癌）组的有效率达到63%。
与中期肝癌相比，晚期肝癌对全身治疗的疗效较差。原因不难分析，晚期肝癌相比中期肝癌，表型改变更为频繁，如上皮-间质转化，肿瘤负荷更高，更易血管侵犯。因此比起中期肝癌，晚期肝癌的肿瘤萎缩更难实现。
2018ASCO报道的数据却相反，MVI和/EHS患者的有效率高达73%，无MVI/EHS患者的有效率低至50%，研究者分析可能的原因是ASCO数据的样本量较少。
展望肝癌免疫未来
Sharma和Allison研究发现，部分对免疫单药治疗有反应的患者能够实现持续的缓解，而大部分接受免疫联合治疗的患友可以实现持续的缓解。免疫联合治疗显著提高了HCC患者的生存率，免疫联合治疗已是大势所趋，其中阿特珠单抗联合贝伐单抗的Ⅲ期IMbrave150研究和durvalumab联合tremelimumab的Ⅲ期HIMALAYA研究正在积极开展中。试验进入了Ⅲ期阶段，也避免了因患者数量不足导致的评估差异。期待试验好结果的报道！
参考文献：
Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma