肝癌免疫治疗新风向，PD-1一言堂局面将不复存在
肝癌免疫治疗飞速发展，免疫检查点阻断剂、细胞疗法、免疫调节剂等不断突破，免疫治疗也不再是PD-1/PD-L1一枝独秀的格局，肝癌的免疫治疗还有哪些最新进展，下文详细阐述。
免疫联合治疗、细胞疗法等最新研究开展中，前景可期
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阿特朱单抗联合索拉非尼一线治疗肝癌！
目前，这项新方案正在亚利桑那大学癌症中心Dignity Health圣约瑟夫医院和医疗中心进行临床试验。该试验接受全球480名患者随机接受Atezolizumab联合索拉非尼或贝伐单抗治疗。该临床试验由Mital Patel博士领导，他是UA医学院内科医学临床助理教授- 凤凰城和癌症中心的胃肠肿瘤学家。Patel说”免疫疗法一直在改变许多癌症的治疗范式。我们希望通过这项试验能够达到肝癌有效治疗的目的”。
本平台有一项PD-1联合抗血管药物的肝癌免费试验，感兴趣的患友可以咨询文末的管理员。
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德瓦鲁单抗联合VEGFi一线治疗肝癌
阿斯利康的durvalumab免疫疗法遭遇了一系列挫折，在这种情况下，AZ希望将一种抗PD-L1类药物durvalumab与AVEO的Fotivda（tivozanib）联合应用于一线肝细胞癌治疗。
Fotivda是一种口服药，每日一次，有效和高选择性的血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFi），这两种药物最初将在1/2期研究中进行测试。研究者希望Fotivda能与durvalumab产生协同效应，durvalumab通过触动化学开关起作用，激活身体自身的T细胞识别癌细胞并攻击它们。
AVEO总裁兼首席执行官Michael Bailey说：“我们很高兴与阿斯利康合作探索另一种免疫治疗组合，并期待早日获得Fotivda与durvalumab在肝癌中的治疗潜力。”
TKI-免疫治疗组合已证明在多种肿瘤类型中具有重要的临床潜力，尽管这些组合治疗引起的毒性限制了它们的潜在用途。这项研究目标是通过证明疗效和降低毒性，将Fotivda确立为免疫疗法首选组合药物之选。
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durvalumab+tremelimumab一线治疗肝细胞癌
Durvalumab是PD-L1抑制剂，而tremelimumab是一种CTLA-4抑制剂，这两种药都是阿斯利康研发生产的。正在进行的代号HIMALAYA的研究是随机III期研究（NCT03298451），目的就是比较索拉非尼与PD-L1抗体Durvalumab±tremelimumab一线治疗无法切除的HCC患者的疗效。
该III期研究是根据既往报道的I期研究数据，有40名肝癌患者参与durvalumab联合tremelimumab治疗试验，有效率仅仅达到15%，无病毒感染（乙型或丙型肝炎病毒）的患者的缓解率为30%。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期Himalaya研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS，由斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）的Ghassan教授为全球总PI，秦叔逵教授为中国区PI。本平台也有相应的临床试验，有兴趣的患友可以咨询文末的管理员。
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TCR-T细胞治疗进军实体瘤，治疗肝癌获得初步进展
Adaptimmune公司的独特SPEAR(SpecificPeptide Enhanced Affinity Receptor，特定肽增强亲和力受体)T细胞平台能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。
公司近期宣布安全审查委员会（SRC）已批准在正在进行的肝细胞癌的AFP研究中，剂量可递增至第二剂量组研究。
该研究采用的是特有的T细胞治疗技术。在这项研究中，大多数不良事件与经历细胞毒性或其他癌症免疫疗法、化学疗法经历的不良反应一致，没有发生非靶向毒性和副作用。
在AFP研究中，两名患者在第一剂量队列中接受了1亿个针对AFP的转导的SPEAR T细胞，并且没有引起肝毒性。在评估前两名患者并考虑其益处后，SRC批准了剂量递增研究。
免疫调节剂，临床前和临床研究齐迸发
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阿可拉定治疗肝细胞癌，DCR为34.4%，安全性良好
2019 AACR大会报道了一项由秦叔逵教授领衔开展的小分子免疫调节剂阿可拉定（Icaritin）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的II期研究。
阿可拉定由北京珅奥基医药科技有限公司研究开发，是从中药材淫羊藿中提取研制的具有自主知识产权的天然药物一类原创药物。可降低血液中白介素-6（IL-6）浓度，抑制其下游信号通路JAK2/STAT3磷酸化，抑制程序性死亡性配体-1（PD-L1）等的表达，进而改善炎症免疫微环境，提高免疫系统对肿瘤的杀伤。具有抗炎、调节肿瘤微环境、激活免疫系统作用的小分子免疫调节类药物，得到了国内外同行的广泛关注。
试验结果发现，在入组的70例晚期HCC患者中，未观察到III级及III级以上的药物相关不良事件。在遵循方案（per-protocol）人群中，部分缓解有1.6%，疾病稳定有32.8%，疾病进展有59.0%，中位OS为254天。DCR为34.4%。PD-L1阳性（n=9）和PD-L1阴性（n=24）亚组的中位OS为389 vs286.5（天）。低水平IL-8（n=22）和高水平（n=22）IL-8组的中位OS为475.5 vs 175（天）。OS与患者的新抗原、细菌和病毒DNA插入等显著相关。
这项研究提示，预测OS改善的潜在基线免疫生物标志物包括，免疫细胞PD-L1的表达、外周低水平的IL-8、PLR、新抗原及感染相关的遗传变异。无论是从安全性还是从免疫应答疗效而言，均值得开展进一步的III期临床试验进行验证。
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CCR2 拮抗剂747:可增强索拉非尼的疗效
CCL2/CCR2 信号通路控制的巨噬细胞招募与各种肝脏疾病包括肝癌的起始和进展有关，使其成为治疗肝癌的靶标。研究人员发现一个天然 CCR2 拮抗剂747，通过体内外实验确证了其具有良好的选择性、敏感性和安全性。
CCR2 拮抗剂可以通过阻止肿瘤巨噬细胞浸润并使巨噬细胞分化为抑制肿瘤的表型，增加CD8+T 细胞的数量并增强 CD8+T 细胞的杀伤能力来抑制肝癌发展，并且作为免疫调节剂联合低剂量的肝癌靶向治疗药物索拉菲尼，可增强索拉菲尼的治疗效果。
专家表示，目前CCR2拮抗剂尚处在临床前和临床试验开发阶段中，但这项研究为CCR2拮抗剂的开发提供了新视角，并提示免疫调节剂与化疗/靶向联合使用可能是肝癌治疗的一种新策略。
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eFT508：阻断PD-L1生成
日前，Nature Medicine上发表的一项重磅研究表明，新型在研药物eFT508（tomivosertib）能够抑制PD-L1蛋白的合成，在肝癌的小鼠模型中不但延缓了肿瘤的生长，而且成功阻断了肿瘤逃避免疫反应的能力。
免疫检查点抑制剂可以通过阻断免疫检查点蛋白的作用，让免疫系统重新识别肿瘤细胞并且对它们进攻。科学家们突发奇想，与其在PD-L1产生后对它们的功能进行抑制，为什么不在一开始就抑制这些蛋白的生成呢？
研究人员发现了一种非常规的方法来释放免疫系统对抗癌症。研究人员使用一种研究药物eFT508（tomivosertib）来抑制PD-L1蛋白质的产生，而不是直接阻断免疫检查点蛋白质的活性，研究显示，这种药物减缓了小鼠肝脏肿瘤的生长，延长了小鼠的存活期。
目前，eFT508正在临床2期试验中接受检验，治疗去势抵抗性前列腺癌和对PD-1/PD-L1疗法反应不佳的实体瘤患者。我们期待这款在研新药早日上市，为癌症免疫疗法的武器库中再添利器。
展望
细胞表面有许多“别吃我”信号（抑制免疫细胞杀伤肿瘤细胞），除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，还有许多未知的免疫检查点，如目前研究火热的“FGL1/LAG3”信号通路，寻找并揭示这些潜在的靶点与信号通路是未来免疫治疗研究的重要方向之一。
随着CAR-T等个性化治疗方案的成熟，一系列基于免疫联合治疗试验的开展，个性化联合治疗方案将成为趋势，更多的晚期HCC患者将从HCC精准治疗中获益。
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