呕心汇总：肺癌十大经典临床药物案例集锦
靶向治疗篇
1.AZD3759治疗EGFR突变脑转移患者
药物介绍：AZD3759是可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂，具有强大的穿透血脑屏障能力，耐受性良好，但无法抑制EGFR T790M突变。在2017年ASCO中，研究者报道了AZD3759的I期研究BLOOM的临床数据结果。结果显示：AZD3759治疗EGFR突变的初治晚期脑转移的NSCLC患者颅内有效率为83%。
案例分享：
该患者是一名来自韩国的65岁东亚女性，2012年被诊断为IV期EGFRm +（L858R）NSCLC。她接受吉非替尼治疗11个月，最初有部分反应。 在疾病进展之后，她接受了六个培美曲塞周期和四个紫杉醇周期的治疗，直到她发展出多个BMs并参加了BLOOM研究的剂量递增队列。与治疗前的大小相比，第6周的脑MRI扫描显示46％的肿瘤缩小。脑磁共振成像（MRI）扫描显示，该患者在治疗前在枕叶和顶叶中有两个可测量的BM病变（白色结节），最长直径分别为4.9和1.4 cm。 在每天两次治疗100mg AZD3759 6周后，肿瘤直径减小到2.8和0.6cm。
试验招募：我司开展AZD3759治疗，表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm+）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）并发中枢神经系统（CNS）转移。该试验是单臂试验，所有入组患者都可以使用AZD3759药物。有需求的患者扫文末二维码入群报名！
2.艾乐替尼治疗克唑替尼耐药的NSCLC患者
推荐治疗：艾乐替尼（Alectinib）是第二代抗ALK的分子靶向药，
✔用于ALK+肺癌患者的一线治疗，
✔ 用于治疗克唑替尼使用后疾病进展的ALK阳性的NSCLC患者
案例分享：
一名56岁男性病理诊断为局部晚期非小细胞肺癌，吸烟史，于2013年5月接受了右上肺叶切除术，术后接受了顺铂和长春瑞滨的辅助化疗。 2014年5月疾病复发，患者的尿液检查结果正常，但表现为轻度贫血，低蛋白血症和Cr-反应蛋白水平升高。患者肿瘤通过荧光原位杂交和免疫组织化学检测发现存在ALK基因重排，因此他用克唑替尼治疗，从而获得部分反应PR。CT显示在克里唑替尼开始约10个月后，右肾出现复杂囊肿，疾病进展。随着囊性病变逐渐增大，患者变得发热，体重减轻，并出现贫血和低蛋白血症。由于ALK靶向治疗仍被认为是有效的，因此在2015年10月将克唑替尼转换为艾乐替尼。在转用艾乐替尼后，复杂的囊性病变迅速消退，部分反应维持6个月，患者血清蛋白降低和C反应蛋白水平升高也在两个月内恢复到正常范围。CT显示（A）在引入克唑替尼之前无异常病变，但（B）在10个月后观察到从右肾延伸至髂腰肌的复杂囊性病变的发展。（C）在引入克唑替尼17个月后观察到复杂囊性病变的进一步生长。 （D）复杂的囊性病变在转用艾乐替尼2个月后已经消退。
临床招募：目前我司在开展一项招募NSCLC患者的临床试验，该试验是多中心、单臂的IIB期临床试验，旨在评价甲磺酸艾氟替尼片治疗T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌有效性和安全性的。所有入组患者都可以用药！
3.9291联合易瑞沙治疗9291耐药后伴发C797S突变的肺癌患者
推荐治疗：
Tagrisso（奥希替尼，AZD9291）是阿斯利康研发生产的第三代EGFR靶向药，不可避免的出现耐药，其中最常见的耐药原因就是EGFR C797S位点突变（约40%概率）
针对C797S突变有以下几种类型和策略
✔ C797S阳，T790M阳，反式构型（即不在同一条染色体上），可以应用一代和三代TKI联用。
✔ C797S阳，T790M阳，顺式构型（即在同一条染色体上），目前无专门针对的策略。
✔ C797S阳，T790M阴，换回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。
✔ 对于EGFR三重突变（EGFR活化突变/T790M/C797S）介导的奥希替尼耐药，Brigatinib联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效，可能成为一种新的治疗策略。并且，针对于C797S突变类型的第四代药物正在研发中，如EA1045联合西妥昔单抗在小鼠模型中已获得了疗效。
案例分享：
2014年8月，一名41岁的亚洲人患有淋巴管性肺病并转移到纵膈和骨骼，出现症状性咳嗽和呼吸困难。
✔厄洛替尼：基因检测发现EGFR 19号外显子19缺失，他开始使用厄洛替尼150mg，临床显示持续6个月的快速获益。
✔9291：随后的复发组织活检发现之前的19号外显子缺失以及20号外显子T790M突变.然后患者入组AURA3临床试验，接受80mg 9291，临床显示持续8个月临床获益。
✔卡铂和紫杉醇：由于持续的临床获益，患者继续使用四个月的9291，检查发现淋巴管炎恶化，患者开始转为化疗方案，使用卡铂和紫杉醇，化疗两个周期后导致部分反应
✔Nivolumab（O药）:但在第四个周期后疾病进展。于是患者接受nivolumab 3mg / kg，然而在4个周期后，他的病情恶化，呼吸困难需要住院治疗。
✔培美曲塞：CT显示胸部显示淋巴管炎性恶化，同时脑，腹部和骨盆显示脑，肝和胸膜中新的转移。有接受了一次培美曲塞化疗，但继续恶化。
✔吉非替尼和9291联合治疗：为了研究osimertinib后疾病进展的原因，患者血检显示EGFR外显子19缺失，T790M和C797S反式突变。于是患者开始接受吉非替尼和9291联合治疗。 三天之内，他的病情好转，他出院了，在两周后复查，他的呼吸困难和咳嗽得到很好的控制。 胸部X光显示淋巴管炎有所改善。 然而，TKI联合治疗开始一个月后，患者再次出现咳嗽和呼吸困难复发。 CT胸部显示淋巴管炎性癌病进展明显，患者继续恶化并于两周后（联合TKI开始后6周，诊断为转移性肺癌后2年和2个月）死亡。在联合治疗期间收集患者血液样本检测EGFR外显子19缺失，T790M和C797S突变的水平。 联合治疗期间C797S突变的水平显着降低，而EGFR外显子19缺失和T790M突变稳定增加。
临床招募：目前我司在开展一项评估BPI-7711胶囊治疗EGFR基因T790M突变阳性的晚期或复发非小细胞肺癌患者的临床招募试验。该试验为单臂试验，BPI-7711胶囊是三代EGFR-TKI。有需求的患者扫文末二维码入群报名！
4.9291联合MET抑制剂治疗9291耐药后伴发MET扩增的肺癌患者
推荐治疗：MET基因的突变和扩增是EGFR突变肺癌患者使用9291后耐药的重要机制之一，临床推荐奥希替尼联合MET抑制剂。比如克唑替尼，是第一类MET抑制剂，该药同时还具有ALK、ROS1靶点。而当MET基因出现二次突变，如MET D1228N/H/V and Y1230H这4种位点突变时，就会对克唑替尼耐药，继而使用第二类MET抑制剂卡博替尼具有更好的抑制效果。
案例分享
患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，伴有L858R突变，一线使用吉非替尼治疗，进展后出现T790M突变，换用奥希替尼治疗，无进展生存时间PFS达19个月，然后出现右肾上腺转移进展而耐药。第一次液体活检揭示出MET基因扩增突变，伴有EGFR基L858R、T790M突变，所以采用奥希替尼联合克唑替尼（250mg，每天两次）治疗，患者在肺部病灶获得了部分缓解，ECOG评分从3分变为1分。3个月后CT扫描显示疾病进展，右肾上腺病灶增大，双侧肺部和腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液增加。第二次液体活检揭示出MET基因出现获得耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，伴有T790M突变，患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）联合奥希替尼进行治疗，联合用药获得非常好的疗效，一周后，患者的呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复。胸部X光片检查显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。一个月后，胸部CT扫描疾病再次进展，第三次液体活检发现D1228N突变，而其他三种突变消失，D1228N突变从44%增加到65%，导致卡博替尼的耐药。
临床招募：目前我司在开展MET抑制剂HQP8361治疗MET突变全癌种的临床试验招募，如果您的既往基因检测中显示有MET基因的突变、扩增或是高表达，无论您是什么癌种，都可以申请参加此项新试验，您可以扫文末码入群报名参加。
5.沃利替尼治疗MET突变的肺癌患者
药物介绍：沃利替尼是由阿斯利康与和记黄埔共同研发，一个高选择性c-Met激酶小分子抑制剂，在多个MET驱动的肿瘤类型中显示出较强的体外或体内抗肿瘤活性。
案例分享
患者WGZ，女，67岁。5月余前在医院治疗“糖尿病”时发现左上肺占位。PET-CT（2017-12-8）检查发现：左肺上叶尖后段软组织结节代谢活跃，考虑肺癌；纵隔（4R、5、7区）及双肺门多发肿大淋巴结代谢活跃，考虑转移。查脑部增强CT未见明显异常。患者长期抽烟（东北人），曾行冠状动脉支架植入术。 CT引导下肺穿刺活检病理（2017-12-11）诊断：肺腺癌 (T1cN3M0) IIIB期，于2017-12-14至2018-03-24行“培美曲塞+ 奈达铂”方案化疗5周期，定期复查评价为疾病稳定（SD）。 基因检测：携带MET基因14外显子剪接位点突变。
于2018-04-28开始口服“沃利替尼”，2018-06-08复查CT提示肿瘤较前减小。以下两图中的上一行分别为沃利替尼治疗前（2018-04-24）的CT 肺窗和纵隔窗，下一行分别是沃利替尼治疗 6周后（2018-06-08）的CT肺窗和纵隔窗，可见肿瘤明显缩小。
临床试验：目前我司在开展沃利替尼的临床招募，评价沃利替尼治疗 MET 外显子 14 突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）和其他非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性、安全性和耐受性。有需求的患者扫文末二维码入群报名！
免疫治疗篇
1.PD1单抗治疗经治肺鳞癌患者
治疗推荐：PD1用于经治肺鳞癌和肺腺癌的使用方法已获得FDA的批准及临床的广泛应用。
案例分享
患者62岁老年男性，长期吸烟。2011年确诊肺鳞癌，T4N2Mx，IIIB期。首先进行了同步放化疗。1年后出现脑部转移。给予多西他赛联合卡铂治疗。2014年9月肺门淋巴结再次出现进展，开始使用厄洛替尼靶向治疗。2015年4月PET-CT：双边肺结节(SUV 5)淋巴区域两边的隔膜(SUV 9.7)右肾上腺(SUV 12),左肾(SUV 5)肝结节(SUV 4.5),骨损伤(SUV 8)右小脑病变(SUV 10.6)，出现了全身的疾病爆发。2015年5月，医生决定让患者尝试免疫治疗，具体方案是：Nivolumab 3mg/kg，每2周1次。在接受opdivo治疗8周期后，复查PET-CT显示（见下右）：只有左肺门及纵膈还有代谢异常病灶，而且代谢率也降低很多，SUV值只有2.3，除此异常代谢转移病灶都已消失。（几乎达到了全部消失的情况。）脑MRI比较疗效达到PR（PR即肿瘤缩小30%以上）。以下为患者治疗过程中的影像学比较。病灶缩小明确。
试验招募：目前我司在开展既往一线含铂化疗失败的肺鳞癌患者的免疫治疗试验。有意向参加的患者尽快入组报名。
2.PD1单抗治疗初治非小细胞肺癌患者
治疗推荐：免疫治疗目前在晚期肺癌患者的一线用药，非常讲究。并不是所有患者都适合一线用药。目前建议PDL1高表达（至少＞50%）或TMB特别高的患者可以初治使用免疫。
案例分享
患者51岁男性，长期吸烟。CT发现胸部占位，行手术治疗，术后病理回报IVB期肺多形性癌。基因检测报告显示EGFR，ROS1以及ALK全阴性，TMB偏高。患者考虑无靶向药物，同时TMB较高，接受了keytruda免疫治疗。
如下图：c和d是患者手术前图，e为手术后图。可见右上肺叶和右侧肺门及双侧纵隔淋巴结肿大的空洞结节。F为keytruda治疗3周期后的复查CT图，可以观察到右肺门和双侧纵隔淋巴结肿大和胸膜病灶减少。
试验招募：目前我司在开展针对于初治非小细胞肺癌患者的免疫治疗试验。使用的药物是阿斯利康厂家的PDL1单抗durvalumab。有意向参加的患者尽快入组报名。
3.免疫联合放疗治疗
机理介绍：熟知免疫治疗的医患朋友应该了解，PD1在后线治疗患者的有限率并没有很出彩，20%不到。这对于整体患者人群来说还是十分低，因此有的研究者就进行了免疫与放化疗的联合来治疗晚期经治患者。放化疗可以在短时间内破坏癌巢释放抗原激发免疫反应，同时也可控制局部进展快速或症状较重的患者。
案例介绍
64岁男性，长期吸烟，肺腺癌，化疗及放疗后出现局部复发及肝转移，采用吉西他滨、长春瑞滨等二线治疗，病情继续进展。于此，主治医师采用免疫联合放疗的方案，选取肝脏病灶中较活跃的一个病灶作为放射靶灶，在放疗第一天后进行了ipilimumab静脉输液，下图显示了放疗前后患者的病灶情况，后期几乎完全消失。（左列为治疗前，右列为治疗后）
另一位肺癌患者，使用胸部放疗联合Keytruda治疗，2个月后，部分肿瘤病灶已经缩小甚至消失。
试验招募：目前我司在开展针对于初治非小细胞肺癌患者的免疫治疗联合化疗试验。有意向参加的患者尽快入组报名。
4.免疫治疗小细胞肺癌
治疗推荐：小细胞肺癌的免疫治疗仍在努力探索中。在治疗手段寥寥的小细胞领域免疫治疗确实为此类患者提供新的希望。但是小细胞肺癌使用免疫治疗时建议要不通过预测指标筛选一下，要么进行联合治疗。
案例分享
患者77岁男性，确诊左肺中央型小细胞肺癌（T2N3M0，Ⅲb期）。通过燃石OncoScreenTMj检测panel显示RB1阳性，丰度97.2%； TP53阳性，丰度96.4%其他突变如，TSC1突变、NOTCH1突变、PDGFRB突变等。TMB=33.75/Mb，很高！在此情况下进行了nivolumab免疫治疗+EP方案化疗。疗效评价大PR。
试验招募：目前针对初治小细胞肺癌及一线含铂失败的小细胞肺癌都有临床试验在开展，药物为PD1+CTLA4单抗、PD1+阿帕替尼。有意向的患者速速入群报名。
5. 免疫联TACE
同样的治疗机理也可以适用于其他联合治疗上。如对于具有肝转移病灶的肺癌患者可以进行动脉栓塞化疗联合PD1，也可达到不错的疗效。
患者71岁老年女性，确诊为广泛期小细胞肺癌，肝可疑性转移。接受了胸部放疗及EP化疗。后肝部出现新发转移灶。大小8.4 x 6.0 x 7.1cm，胸部CT显示纵膈淋巴结增大。随后医生针对肝部转移病灶进行了动脉栓塞化疗（碘油 25ml栓塞+注射化疗药物为顺铂 60ml）+全身的长春新碱治疗。患者直接出现了IV度的骨髓抑制，所有治疗暂停。迫于患者较差的体质状态，主治医更改使用了AE少一点的opdivo进行用药。在治疗3次后，惊喜出现，患者所有病灶包括肝脏及肺部病灶都有缩小（见下图）。后续复查病灶持续缩小，特别是肝脏病灶。缓解情况维持了长达15个月。
福利到！
我司目前在开肺癌等多种临床试验，有需求的患者朋友可扫码入群参加筛选。
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