2019肺癌九大基因靶向进展及耐药处理，再添多个新药新方案
靶向治疗是医疗带给肺癌患者一大福音，有着高效低毒的优点。近几年，肺癌靶向治疗发展神速，已经提升至九大靶点的研究。近期刚落幕的AACR及ELCC会议也报出了众多靶向新进展。今天，小编呕心汇总肺癌九大基因靶向治疗及临床用药序贯选择，供初治及耐药的患者参考。
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EGFR突变
EGFR突变又分为敏感突变及罕见突变，敏感突变包括19DEL及21-L858R，发生率在85-90%左右。其余为罕见突变（包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等）。目前已经上市的EGFR靶向药（TKI）较多，已经有三代，其中一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。
1.一线治疗：多种TKI可选，联合治疗带来新突破
EGFR初治患者可选方案众多，包括TKI单药或TKI联合方案。
①一二三代TKI：
经典1代TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼在一线的使用时间悠久、价格也较便宜，是目前国内患者经常作为惯例首选的方案。近几年，相继出现了更高效的二代（阿法和达克替尼）及三代TKI奥希替尼，一线治疗效果碾压1代TKI，特别是奥希替尼一线的PFS达到了18.9个月之长，列为NCCN指南的一线优选方案。后代新兴的TKI正逐渐取代传统1代TKI的地位，有条件的患者也应该尽早用三代药，一方面是为了取得更多获益，另一方面是一二代序贯三代的用法其实在真实世界的可行比例不到25%，勿错失良机，特别是脑转患者更该直接用奥希替尼。
②TKI联合治疗：
这是目前为了提升疗效而展开的研发趋势，已获得阳性结果的III期试验有1代联合贝伐单抗或化疗。联合治疗疗效明显优于单药，但是无可避免不良反应显著增加及经济负担加重的问题，因此是否一线直接使用联合治疗，仍需多因素综合判断，谨慎选择，况且目前联合治疗后的耐药机制研究也比较少，耐药后如何有效处理也是疑点。
③罕见突变：
对于EGFR罕见突变，可以选择奥希替尼（ORR50%）或阿法替尼（ORR75%）治疗。
波奇替尼一项Ⅱ期研究中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，最终ORR达到64%。
TAK-788在18例EGFR 20ins患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。
下表为EGFR突变不同一线治疗方案（单药及联合）的3期研究疗效
除了以上上市的药，EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药，比如二代波奇替尼对20ins疗效佳，三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。首个国产三代靶药上市在望！全面观览EGFR突变新药
2.二线及以后治疗：不同的一线用药引导不同的后线治疗，可选方案虽多，化疗地位仍不容小觑
①TKI联合局部治疗：
一线治疗后出现缓慢进展（转移灶＜3/5的孤立性进展），NCCN指南推荐可以继续用TKI，配合上局部放疗；对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。
②1代TKI耐药后可进行基因检测，若出现T790M突变，首选三代TKI奥希替尼，中位PFS可以达到10.1个月（化疗只有4.4个月）。
③耐药后出现MET扩增，可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在今天AACR会上公布。
该1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增；三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。
队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。
另一项研究显示，吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。
④无论是一线或二线使用奥希替尼，耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。C797S单突变（见于奥希替尼一线用），可用一代TKI；C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗；C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变（如BRAF、HER2、RET等），可以用奥希替尼联合相应靶向药。
对于奥希替尼耐药后处理，可以参见：2019奥希替尼耐药处理方案最全汇总
⑤转归化疗：
对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，化疗一段时间后，耐药细胞群被杀灭，也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。
⑥TKI再挑战：
在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI（从1代-3代），并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。
奥希替尼再挑战首个研究结果公布：控制率73%，成功逆转多线耐药治疗难题
⑦新靶点新药：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。
EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR新药较多，治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。对于EGFR突变患者，总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进，并灵活的结合自身情况，选择最佳的用药方案。
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ALK重排/融合
1. ALK-TKI介绍
第一代TKI：
克唑替尼（Crizotinib）为经典的一代ALK抑制剂，2013年CFDA获批上市，作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE 1014研究证实，克唑替尼一线治疗的中位PFS优于化疗（10.9m vs 7.0m），ORR显著提高（74% vs 45%）。
第二代TKI：
2019年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L一线研究数据更新。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。中位DOR（反应持续时间）为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。
颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。布加替尼不仅对脑转有效，对脑转还具有一定的预防作用：在初治患者中，布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低（4% vs 15.5%，12% vs 22.6%）。
阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼已被FDA批准用于一线及克唑替尼耐药后的二线治疗。基于ALEX研究的艾乐替尼一线治疗中位PFS达到25个月，获得NCCN指南优先推荐用于一线治疗。其中在二线用药时，布加替尼的数据最佳。
在脑转移控制上，阿来替尼的疗效最佳。
第三代TKI：2017年10月17日，在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib（劳拉替尼）的Ⅱ期临床试验完整数据（见下表）。表中可见，劳拉替尼不仅对ALK突变有很好的疗效，颅内ORR也非常可观。
2.一线方案：指南推荐阿来替尼作为首选，获益最大
一线直接用二代艾乐替尼，序贯三代劳拉替尼，PFS最长（达到31.2个月），并且还没算上劳拉耐药后化疗的PFS。
3.二线及以后方案：勤找耐药机制，灵活切换靶向药；布加、劳拉替尼可以保底
值得注意的是，所有ALK靶向药对不同位点有各自的抑制能力，在一线ALK-TKI耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用相应的另一种靶药，理论上还有机会再用上同一代TKI或用回上一代TKI，无线序贯，将获益最大化，比如2016年AliceT.Shaw报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药（ALK C1156/L1198F）。当然，无对应突变只能用下一代TKI，而劳拉替尼可作为各代TKI耐药后的保底治疗，其后线治疗的ORR仍可保持在33%以上，且入脑强。下表为ALK+患者的序贯用药路线参考。
另外，2019年ELCC会上报道了布加替尼在后线使用的疗效，发现了布加替尼也可作为后线挽救治疗。对于既往使用过1代、2代，甚至劳拉替尼的患者，耐药后再尝试布加替尼，仍然可以取得满意的持续用药时间。布加替尼潜力可期。
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ROS1突变
1.ROS1靶向药
ROS1易位或重排发生在约1％至2％的NSCLC患者中，并且通常仅在具有非鳞且从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者中发生。目前，只有克唑替尼crizotinib被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，其他治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼（ceritinib）、布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）、Entrectinib、洛普替尼（repotrectinib）以及DS-6051b。
另外，还有DS-6051b这个新药，初治ORR为62.5%，用于克唑耐药后治疗ORR为30%。
①克唑替尼：
试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者，大部分患者为经治，共分析了53例患者。
中位OS达到了51.4个月，4年OS率为51%，这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上，堪称肺癌一大突破。另外，ORR为71.7%，DCR更是高达90.6%！中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。
②色瑞替尼：
2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。
③劳拉替尼：
2018 WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者，接受劳拉替尼治疗后，ORR为61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。
④Entrectinib (RXDX-101)：
2019ELCC会上报道了恩曲替尼疗效。共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者，一共53例患者。
结果显示，恩曲替尼的ORR达到了77.4%，其中有3例达到了CR，展现了强效靶向药的硬实力。另外，中位PFS达到了19个月，DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月！
恩曲替尼的颅内ORR为55%，CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来，ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。
⑤卡博替尼：
卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。
2.克唑替尼耐药处理
克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免的出现耐药，处理方法如下：
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BRAF基因突变
NSCLC的BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，国内CDE已受理申请，近期上市。可选药物有三种：vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图，双药联合的疗效最佳，PFS可达到10个月以上。
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NTRK融合
NTRK基因为NSCLC新关注的驱动因素，该基因变异包括NTRK突变及NTRK融合，NTRK融合才是备受重视的致癌改变，可见于各癌种，以下药物都是针对融合而言。NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。
虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，根据近期不断报道的靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。
最新肺癌数据：TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR达到71%，其中一例达到CR（完全缓解）。中位起效时间为1.8个月，中位DOR（反应持续时间）未达到，范围是7.4-17.6个月。
对于颅内ORR，目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移，经过拉罗替尼治疗后，该患者的颅内病灶减小了95%，几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。
二代NTRK靶向药：大会公布了新一代TRK抑制剂LOXO-195在早期临床试验中的结果。LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者，其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明，整体ORR 34%(10/29)，其中有TRK突变的20例患者中ORR 45%(9/20)。
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MET基因异常
共有三种异常形式，包括：
1.MET基因14外显子跳跃缺失：多发于NSCLC，肺肉瘤样（发生率22%）及腺癌（发生率3-4%）多见；
2.MET扩增：为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变（即EGFR靶药进展的原因，有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增），在初治肺腺癌发生率为1%；
3.MET蛋白过表达：在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种，其中III型TKI未用于肿瘤试验。
①沃利替尼：
今年AACR上，陆舜教授主持了国产TKI沃利替尼（savolitinib）单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他种类的晚期NSCLC患者，41.5%的患者为初治，19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估，ORR为54.8%，DCR达到了93.5%之高，控制率极强。中位PFS还未成熟。
②克唑替尼：
2016ASCO大会报告了RROFILE 1001研究结果，在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中，克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性，总体有效率为44%，50%呈现疾病稳定，疾病控制率100%！
③卡博替尼：
卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。
④Capmatinib：
2016年ASCO大会上吴一龙教授报导了NCT01610336试验的 I 期临床结果，采用Capmatinib 400mg bid联合吉非替尼 250mg qd治疗EGFR突变的cMET+的NSCLC患者，有效率ORR为31%，疾病控制率DCR为81%。
⑤Tepotinib：
2018ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。并且其临床设计也非常前卫。在组织检测的同时，设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组，26个患者有11个应答，ORR为42.3%。液体活检组，16个患者中，9个应答，ORR 达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%，在这28名患者中，12名应答，应答率为42.9%。
⑤Onartuzumab：
由基因泰克(Roche子公司)研发，于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明，MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后，OS为12.6个月，PFS为2.9个月。
⑥Rilotumumab：
一项研究，45名其他治疗失败的晚期肺癌患者，2人有EGFR突变，33人明确是EGFR野生型，8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗，疾病控制率为60%，中位生存期为6.6个月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期为7.0个月。
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HER2基因突变
HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
①阿法替尼及曲妥珠单抗：
2013年JCO的一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。
②T-DM1：
T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
③波奇替尼：
波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
④今年ELCC大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据，包括泛HER2抑制剂达克替尼（dacomitinib），以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%，中位PFS为4个月。
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RET基因突变
约1%-2%的NSCLC患者发生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%，在非吸烟者和腺癌患者中更常见。此外RET也是EGFR-TKI耐药的机制之一。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。
①凡德他尼：
在日本进行的一项多中心的2期临床试验（LURET），纳入符合条件的17例RET融合的患者，31％为CCDC6-RET阳性，53％为KIF5B-RET融合，16％未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300 mg（每天一次）。客观缓解率ORR为53%。
②卡博替尼：
治疗RET融合ORR为38%
③乐伐替尼：
2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。
④LOXO-292：
2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下，显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以实现81%的客观应答（肿瘤缩小30%以上），对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR为82%。
⑤BLU-667：
2018AACR公布的数据显示，19例之前接受过不同方案治疗的RET基因融合患者接受BLU-667治疗，中位治疗时间3.9个月（0.4~11.4个月），有14例患者的临床数据可评价，其中完全缓解0例，部分缓解7例，疾病稳定5例，疾病进展2例，ORR为50%。
⑥RXDX-105：
是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。
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KRAS突变
众多研究显示，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。
1.曲美替尼（Trametinib）:
二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。
2.Abemaciclib：
研究发现，KRAS基因和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）有合成致死效应，所以携载有针对CDK4siRNA的混合胶束颗粒对小鼠进行治疗，显示有显著抑制肿瘤生长的效果。
3.阿法替尼：
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。