2017CSCO经典荟萃：陆舜教授解读肺癌免疫治疗国际研究进展

今年的CSCO会场免疫治疗依然火爆，各宴会厅都有相关的进展报告。在肺癌方面，来自上海胸科医院的陆舜教授汇总目前国际免疫治疗经典试验及前沿进展，对肺癌的免疫治疗进行了高瞻远瞩的解读，经典不可错过。随小编一起来学习。

肺癌的治疗以十年为周期，从化疗时代、抗血管治疗时代、靶向治疗时代，进入到当前的免疫治疗时代。

当然，免疫治疗是个大的概念，它不仅包括现下经典的针对免疫检查点的PD1/PDL1单抗，还包含疫苗、免疫因子以及被动免疫中的单抗与细胞例如CART，PD1只是开端，相信更多的免疫治疗理念会逐渐进入临床应用。

陆舜教授主要从以下三方面进行了肺癌免疫治疗的讲解，首先按照免疫在肺癌的阶段治疗分为局部晚期维持治疗、晚期肿瘤二线治疗、一线治疗概述了目前免疫治疗的进展，最后阐述了几项免疫治疗临床实际应用中的问题。

PDL1单抗Durvalumab作为局部晚期NSCLC放化后维持治疗

在近期的ESMO上最令人瞩目的研究之一就是来自阿斯利康的PDL1单抗的durvalumab作为局部晚期NSCLC放化疗后维持治疗的经典试验PACIFIC研究。如同太平洋海啸，将免疫治疗推向到新的治疗领域。研究将III期不能手术患者进行放化疗后分别分组至durvalumab组及安慰机组进行维持治疗。

结果显示：主要研究终点PFS，durvalumab组达到16.8个月，而安慰剂组只有5.6个月，整整3倍！

且几乎所有临床特征的患者人群都能从中获益，不受PDL1表达状态的影响。

PD1/PDL1单抗成为晚期NSCLC化疗失败后的标准治疗

免疫治疗最先进入临床就是用于传统化疗或靶向治疗失败后的晚期NSCLC患者。作为二线治疗，缔造了很多经典的试验，如opdivo的checkate017及checkmate057、Keytruda的keynote010、atezolizumab的OAK试验。都有20%左右的ORR以及明确的OS优势得到了FDA的批准，二线及后线治疗也是目前中国患者尝试免疫治疗最多的临床应用情形，试验不一一赘述，且看下面汇总片子。

PD1/PDL1单抗在晚期NSCLC一线治疗试验

在获批二线后，免疫治疗也不甘屈居后线，也做了很多初治一线的治疗尝试。单药尝试方面，经典的试验包括keytruda的keynote024研究及opdivo的checkmate026研究。可是两个研究虽然都是PD1单抗单药用于初治晚期NSCLC的治疗，但由于前提设置不同（PDL1是否需要高表达），得到了截然相反的结果。

最后，keynote024在用于PDL1≥50%驱动基因阴性的晚期NSCLC获得了明确优于化疗的结果而获得FDA的一线批准。但opdivo却得到了无论PFS还是OS都双阴的结果。

各路研究者都对两个试验的成败之差进行了分析，提出的一个重要原因就是摄入人群特征存在很多差异、PDL1检测存在很大问题等等。

然而，机缘巧合的是，施贵宝药厂别出心裁，选择肿瘤突变负荷TMB对患者人群进行了重新的分组，进行免疫治疗疗效分析。结果却发现，高TMB人群免疫治疗的疗效明显优于化疗，打了一个漂亮的翻身仗。明确的分离曲线将事情更加戏剧化，提示着我们似乎还是没有完全理解免疫治疗，特别是它的biomarker，除了PDL1外，TMB也是一个不错的预测指标。我们依然没有掌握到精准筛选免疫适用人群的最佳方法。

阿斯利康的PDL1单抗durvalumab也在进行着单药一线的临床研究PEARL。

PD1/PDL1单抗联合其他治疗在初治晚期NSCLC的试验

除了单药在一线的尝试外，联合的方式更得到各大厂家及临床的青睐。例如最经典的，联合传统化疗方案，有效率能达到50-70%左右，但相应代价是重度不良反应也几乎达到40%以上。

其中获得FDA批准的仍然是Keytruda联合培美曲赛+卡铂治疗晚期非鳞NSCLC患者试验KEYNOTE021。明确的PFS、OS、ORR优势毫无悬念，目前更大型的III期试验keynote189正在进行中。

罗氏的PDL1单抗atezolizumab更是将联合发挥最大极致，在联合化疗的基础上加入了抗血管治疗贝伐单抗，以谋求最大的治疗疗效。

汇总一张免疫联合化疗的局面图。

除了联合化疗，免疫联合免疫的黄金组合opdivo+ipilimumab也是经典方案之一。ipilimumab可以激活T细胞引导至肿瘤巢内，对PD1单抗具有很好的增敏作用。这在NSCLC一线治疗的试验中也展露无遗。目前更大的III期研究checkmate227也正在进行中。

同时阿斯利康延长也缔造了自己的黄金组合搭档durvalumab联合tremelimumab，试验MYSTIC正在进行中。

罗氏药厂也尝试了PDL1单抗atezolizumab联合贝伐单抗的试验，在肾癌及结直肠癌中都得到初期不错的结果，目前在肺癌中的III期研究IMpower50进行中。

免疫联合靶向药物AZD9291，因间质性肺炎的不良反应而被暂停。

但罗氏的PDL1单抗atezolizumab联合厄洛替尼得到了初期结果。增效不明显，有待考察。

PD1单抗联合ALK靶向药物色瑞替尼也有了初步的结果。

临床实际应用问题：免疫治疗持续时间

关于免疫治疗使用时间问题，一直有所讨论，近期的ESMO上就对此进行了试验探索checkmate153，患者使用免疫治疗一年后分为两组，一组停掉，一组继续治疗。结果持续用药组获得了明确生存优势，提示免疫治疗不能随便停用。目前试验中一般以2年为期限。

临床实际应用问题：假性进展

免疫治疗为间接治疗模式，需要先调动机体的免疫T细胞进入肿瘤巢，再发挥杀伤作用，因而起效会慢一些，甚至早期由于T细胞的浸润等原因出现肿瘤的请问增大。因此在对早期使用免疫治疗后患者病灶稳定或轻微增大的患者如果体感较好甚至减轻的话似乎可以稍微任性的坚持一下，给予免疫一定的反应时间。陆舜教授也带来了一个真实的案例分享。

临床实际应用问题：假性进展

未来肺癌免疫治疗亟需发展的三个方向：寻找合适的biomarker优化使用人群，采用合适的联合方式提高疗效，同时拓展肺癌中免疫使用的其他领域。