PD1能入脑吗？送上Lung Cancer公布的O药史上最大样本脑转研究，齐看免疫攻脑盛况
肺癌脑转严重影响预后，不干预只能活3个月。晚期NSCLC确诊时大约有10%的患者已经出现脑转移，约30%患者最终都会发生脑转。化疗入脑差，而局部放疗副作用大、有局限性，Lung Cancer新发的O药研究结果印证了近年火热的PD1治疗脑转的疗效，为脑转患者带来希望。除了O，其他PD1/PDL1攻脑效果如何？以下细说。
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O药治疗1588例多线耐药患者，就算是脑转，疗效也不降档
1.研究纳入大样本肺癌患者，使用O药作为后线挽救治疗
一项研究分析了在意大利用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）后线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了153个参与EAP（expande access program）项目中心的1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%），意味着真实世界脑转移发生率并不低。
这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3吃的患者就占了46%。
2.脑转患者后线有效率17%，与总人群相似，O药疗效经得起大样本推敲
结果显示，脑转移患者的ORR（客观有效率）为17%，DCR（疾病控制率）为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。
3.脑转患者用O药保底治疗，生存时间维持在8.6个月
脑转患者的中位PFS（无进展生存期）为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS（总生存期）及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3m、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。
其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。
4.案例展示：不依赖放疗也能稳住脑病灶，O药单枪匹马入脑擒王
文献也展示了一例脑转患者，额叶及小脑有转移灶，未做过放疗，在使用O药3年后，额叶病灶坏死，小脑病灶消失。在未使用任何针对性脑放疗下，O药神奇的让颅内病灶消失。
图A及C为患者用O药治疗前的颅内病灶，
图B及D为用O药3年后病灶消失、坏死。
5.患者对O药耐受性良好
脑转患者的AE（不良反应）及总人群AE发生率相似，分别为35%和33%。两人群的3-4级AE占了7%及6%。常见AE包括疲劳、皮疹、腹泻、发热、贫血、恶心/呕吐等等。两组患者的停药原因大部分为疾病进展（占了72%及73%），只有3%（脑转组）及5%（总人群）的患者因为治疗相关AE而停药。总体的患者耐受性佳。
6.在其他研究也得到了证实，O药可使脑转移灶完全消失！难治的脑软膜转移也见效
在另一个以色列的研究中，O药治疗脑转的疗效也得到了验证。5例脑转患者中，有1例完全缓解，1例部分缓解，1例疾病稳定，ORR为40%，DCR为60%。
1号脑转患者在未使用放疗及激素的情况下，化疗进展后使用O药1个月复查发现脑转移灶全部消失了！并且截至数据分析时，该患者已经维持了6个月无症状的完全缓解。
图A为患者用O药前，图B及C为患者用O药治疗1个月及4个月后，两次MRI都显示病灶完全消失。
2号脑转患者在接受了SRS（立体定向外科手术）及化疗后，出现脑软膜（LM）多发转移灶，使用O药治疗，达到部分缓解PR。
图A显示O药治疗前（黑色箭头为SRS干预病灶，白色箭头为未经SRS治疗的LM转移灶），图B显示O药治疗2个月后。
7.PD1入脑方式与众不同：将士兵“武装”好，入脑杀敌，不怕血脑屏障碍事
研究者认为，O药治疗颅内病灶也有效，可能与PD1起效的独特机制有关。PD1起效与传统化疗、靶向药不同，是通过激活自身免疫细胞进行肿瘤杀伤，而非亲破坏肿瘤细胞。因此，血脑屏障并阻碍不了激活后的免疫细胞入脑杀敌。这也是PD1/PDL1单抗治脑转的一个有趣、有利特点。
除了这次Lung Cancer公布的O药，同行中的K/T/I药治脑转能行吗？以下给大家看看。
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柳叶刀：K药专治脑转试验开启，22%的患者病灶完全消失！
目前正在开展一项2期前瞻性临床试验，评估PD1单抗K药（pembrolizumab，Keytruda）10mg/kg/2周1次治疗无症状/不需激素控制的至少一个5-20mm大小的颅内未经治病灶。在中期结果汇报时，已纳入了34例晚期NSCLC及18例黑色素瘤患者。
结果显示，在可评估疗效的18例肺癌患者中，颅内ORR为33%（6例），其中有4例达到了颅内CR完全缓解！这些患者中，有5例目前还在继续接受K药治疗，控制良好（如下图）。
该试验还在继续招募，从前期数据来看很有潜力，希望后续的最终结果公布能给PD1治脑转再增一铁证。除了PD1单抗，PDL1单抗在脑转方面也有不少数据，尤其是在预防颅内进展方面，以下看看。
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阿特珠单抗治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶
OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗阿特珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿特珠）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。
结果显示，有脑转史的患者，阿特珠组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中阿特珠组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m,P=0.0007）。
另外，有脑转史的患者中，阿特珠组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。
有脑转移史的患者中，阿特珠组出现新发脑转移灶的几率在6-24个月都低于化疗组；无脑转史患者中，阿特珠组在第18个月开始也表现出优势。
试验说明，相比化疗，阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。
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PACIFIC研究：I药将脑转移发生率降低一倍
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，Imfinzi）或安慰剂。
I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。
分割线
综上，目前在肺癌活跃的四大PD1/PDL1对于脑转移的治疗或预防都展现了一定了疗效。不少针对脑转的试验也在开展，相信真金不怕火炼，未来PD1/PDL1治疗脑转的有利数据会不断更新，必能在预后差的脑转开花结果。
目前我司也对接了多项肺癌临床试验，包括多个全国多中心三期研究，治疗方案涵盖多种已上市或即将上市的药物PD-1、靶向药物等等。成功入组的患者，将会免费用药至疾病进展，这将省去一大笔治疗费用，欢迎有需要的患友联系我们。
参考文献：
1. Lucio Crinò et al. Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.2019
2. Shirish M. Gadgeel et al. Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and history of asymptomatic, treated brain metastases: Exploratory analyses of the phase III OAK study.2019
3. Vyshak Alva Venur et al. Targeting Molecular Pathways in Intracranial Metastatic Diseasase.2019
4. Elizabeth Dudnik et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases.2016
5. Sarah B Goldberg et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2016