EGFR新花样！不只“突变”，EGFR扩增用靶向治疗也能起效？
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EGFR扩增用靶向治疗起效，多个不同肿瘤得到证实！
1.用PD1耐药后出现EGFR扩增，用上厄洛替尼+西妥昔单抗双EGFR抑制剂，肿瘤缩小，患者竟从轮椅站起恢复行走能力！
一55岁女性患者，诊为三阴乳腺癌伴骨和肺转移，用PD1单抗K药（pembrolizumab，keytruda）治疗疾病稳定持续1年，之后出现骨转移进展并严重影响体能情况，需要依靠轮椅生活。用K药治疗前的血清cfDNA（游离DNA）并未发现基因突变，进展后发现cfDNA在二代测序NGS下有多个基因异常，包括EGFR扩增（+++；血浆拷贝数为4.88）。
考虑到EGFR通路激活，患者在使用K药基础上加上抗EGFR的药物，EGFR小分子1代TKI厄洛替尼及EGFR单抗西妥昔单抗。K药联合厄洛替尼+西妥昔单抗治疗后，患者的肿瘤缩小了16%（RECIST1.1标准），而且还大幅度改善了症状，患者已经能在没用止痛药的情况下行走。再次cfDNA检测发现多个基因异常已消失，包括EGFR扩增，可见针对性靶向用药确实有效地压制了EGFR通路耐药性激活的肿瘤细胞群。目前，三药联合的方案已经持续了4个月以上，病情未见进展。
上图所示患者治疗全程的基因突变情况，在K药耐药后加上西妥昔单抗和厄洛替尼，明显清除了EGFR激活的耐药细胞群及其他杂突变细胞。
上图为患者治疗过程的CT结果
2.多次化疗后进展，用西妥昔单抗成功将肿瘤缩小44%！
一53岁晚期直肠腺癌女性患者，在经过二线化疗（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙+贝伐单抗，氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙+贝伐单抗）失败后出现肝和肺转移。肿瘤组织行NGS检测结果为EGFR扩增阴性，但血清cfDNA发现EGFR扩增（1+ ；血浆拷贝数2.37）。患者接受西妥昔单抗（EGFR单抗）单药治疗，肿瘤缩小了44%，PFS（无进展生存期）达到了6个月。本例患者在化疗进展后检测到EGFR扩增，以EGFR单抗治疗取得成功。
3.厄洛替尼+西妥昔单抗成功联合治疗的PFS长达1年半，再次成功治疗EGFR扩增患者
一68岁晚期胃食管交界癌女性患者，伴肝和淋巴结转移。血液cfDNA及原发肿瘤组织的NGS检测都发现EGFR扩增（cfDNA为+++，血浆拷贝数为143.94）.免疫组化显示PDL1表达阳性。患者用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）1次后因出现严重皮疹而停药，随后使用EGFR小分子药厄洛替尼+西妥昔单抗治疗。疗效非常满意，肿瘤出现了70%的缩小，PFS也达到了18个月，效果持久。在治疗的第4、12和17个月的cfDNA检测结果都显示EGFR扩增阴性。双靶向治疗再次成功抑制了EGFR扩增，有效控制肿瘤。
案例要点分析：
①以上3个案例证实，即使是不同的肿瘤类型（乳腺、直肠和胃食管），一旦耐药后出现EGFR扩增，用抗EGFR方案治疗（小分子药或单抗），都能取到很好的疗效。
②在使用西妥昔单抗±厄洛替尼治疗后，3例患者的EGFR扩增都消失，间接佐证了靶向治疗成功杀灭了有EGFR耐药性通路激活的肿瘤细胞群。
③案例1中，患者在PD1耐药后联合EGFR靶向药，疗效显著，也告诉我们临床可选的治疗方案搭配其实非常灵活，根据患者具体情况个体化用药才是“金标准”。
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看到这里有很多人肯定满脑子疑问，我们都知道EGFR突变可以用TKI治疗，那EGFR扩增是什么情况？这种基因异常之前似乎未曾提过可用靶向药治疗。近期，一篇SCI文章就专门针对EGFR扩增进行了大样本研究，下面重点看看。
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EGFR扩增：
发生率并不低，这类患者更有可能出现多复杂基因突变？！
EGFR通路的功能性异常包括基因突变、扩增/过表达在许多肿瘤都可见（肺癌、头颈鳞癌、胃食管、结直肠等），常被认为是免疫治疗的原发性耐药/超进展的原因。目前EGFR突变已经在肺癌中被作为一个可靶向针对的靶点，不过EGFR扩增是否可用TKI或EGFR单抗治疗，一直未有确切的结论。
1.EGFR扩增发生率为6.8%-8.5%
一项回顾性研究纳入了28584例Guardant Health及1434例加州大学圣地亚哥分销（UCSD）收录的多癌种患者，分析cfDNA在NGS监测下的结果。
研究发现在28584例患者中共有8.5%出现EGFR扩增，中位扩增拷贝数为2.55，1+、2+和3+的患者分别占了2.9%、4.6%和1%。EGFR扩增最常见的癌种为结直肠癌（458/2807，占了16.3%）其次为非小细胞肺癌（9%）及泌尿生殖癌（8.1%）。
在UCSD队列，EGFR扩增在1434例患者的发生率为6.8%，中位扩增拷贝数为2.55，1+、2+和3+占比为3%、3.3%和0.5%，最常见的癌种是非小细胞肺癌（30%）、乳腺癌（14.7%）和结直肠癌（12.6%）。
EGFR扩增在多个实体肿瘤的发生率并不低。
2.EGFR扩增患者更容易伴随多基因异常
在UCSD队列，有EGFR扩增的患者（n=98）出现其他基因特点异常中位数为5.0，明显高于无EGFR扩增的患者（n=1336，中位数为1.0），说明EGFR扩增患者更有可能伴随着多通路激活。最常见的伴随基因异常为：TP53（65.3%，64/98），BRAF（42.9%，42/98），MET（40.8%，40/98），CDK6（32.7%，32/98）和PIK3CA（32.7%，32/98）。
另外，EGFR扩增的96.9%的患者都存在至少一个可靶向治疗的协同驱动基因存在。
3.EGFR扩增是PD1耐药的原因？！
6例患者在初始检测时发现组织和cfDNA的EGFR扩增都为阴性，在之后的治疗过程中再次检测时出现了EGFR扩增阳性。其中有4例患者在接受免疫治疗进展后，出现EGFR扩增。看来，EGFR异常不仅仅跟PD1原发性耐药有关，还跟获得性耐药相关。
4.cfDNA和组织的NGS异质性高达89.3%
有787例患者进行了cfDNA和组织活检的NGS检查，两者的一致性达到了89.3%。两者取样相隔时间越短，一致性越高（≤6个月为92.1% vs ＞6个月为85.8%，P=0.005）。
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EGFR扩增用抗EGFR方案治疗的效果：ORR达到55.6%
在98例EGFR扩增患者中，排除了共发EGFR突变（n=26）后，72例患者中有9例使用了抗EGFR方案治疗。这些患者包括扁桃体鳞状细胞癌、三阴乳腺癌、不明原发灶的腺癌、胃食管交界处腺癌、肾上腺皮质癌和结直肠癌。抗EGFR药物包括EGFR单抗、EGFR单抗联合其他靶向药、EGFR-TKI联合化疗及EGFR单抗联合EGFR小分子TKI。患者总体肿瘤缩小了66.7%，ORR（客观有效率）为55.6%，不同癌种都可看到治疗效果。其中1例初治患者使用西妥昔单抗+厄洛替尼一线治疗达到了60%-80%的肿瘤缩小，是否也可间接说明EGFR扩增可作为可靶向治疗的驱动基因之一？！还有待认证。患者的详细治疗方案见下图。
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总结
与NTRK相似，EGFR扩增在各个癌种都可见，也是一个跨癌种的靶点，并且发生率比NTRK还更高。从以上研究和案例报道，EGFR扩增用抗EGFR药物治疗都取得了很好的疗效，再次印证了NGS作为肿瘤治疗的一盏明灯，成功找到了又一可潜在靶向治疗的靶点。无论是初治或是多线耐药，都可能出现EGFR扩增，并且从靶向治疗中获益。因此，EGFR扩增除了可作为化疗、PD1、TKI耐药后的治疗靶点，将来是不是有望被列为可靶向治疗的原发驱动基因？可期。
参考文献：
Shumei Kato et al. Revisiting Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Amplification as
a Target for Anti-EGFR Therapy: Analysis of Cell-Free Circulating Tumor DNA in Patients With
Advanced Malignancies.2019