同方不同效！全球三大研究比拼BRAF靶免联合最高疗效，IMspire150唯一报阳！
BRAF基因,是人类癌症中最重要也最常见的原癌基因之一，在所有癌症中的突变比例达到7-9%，成为众多癌症类型的治疗靶标，以BRAF V600E/K最为常见。据统计，BRAF基因在结直肠癌中的发生率约为10%，在肺癌中的发生率约为3-5%，而在黑色素瘤中突变率可高达20%以上。目前在三大癌种的检测地位较高，是晚期肺腺癌患者初治必测的四大靶标之一，也是晚期结直肠癌的二线应用靶标，更是各期黑色素瘤的必检基因。而对于该靶点的治疗药物进展，多年来也在不断递进，历经三大阶梯，从初始单一的BRAF抑制剂维莫非尼、达拉菲尼用药，到之后的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双联方案如维莫非尼+考比替尼、达拉菲尼+曲美替尼，有效率不断提升，但是相对于其他靶点的疗效特别是长期疗效指标相比，仍有待提升。进入免疫时代后，衍生出了BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD1/PDL1的靶免三药联合方案，在BRAF药物研发的全球主要厂家纷纷祭出了自己的三联方案全球临床研究，希望冲刺出BRAF基因方向更高的临床有效率和更长的缓解时间。时至2020年，主要结果均已官宣，有成有败，耐人寻味，一起点评学习一下。
IMspire 150研究
靶免联合首曝阳性结果，登顶柳叶刀！
方案
维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗
2020年6月国际顶尖杂志柳叶刀正式刊登了IMspire 150临床研究结果，带来个首个BRAF靶免联合的阳性数据。IMspire 150研究（NCT02908672）是一项Ⅲ期多中心的双盲随机对照试验，纳入514例未接受过治疗的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者，分为两组进行一线治疗（注意，下述靶免联合组，靶向和免疫并未同时开始介入治疗，而是采用靶向先行的模式）。PFS为主要研究终点。
①PD-L1单抗+靶向组：在第1-21天接受维莫非尼（960m，2次/天）+考比替尼（60mg/天）治疗，第22-28天接受维莫非尼+安慰剂，之后在此基础上再加上阿替利珠单抗840mg（2周1次），治疗直至疾病进展或不耐受。
②安慰剂+靶向组：在第1-21天接受维莫非尼（960mg，2次/天）+考比替尼（60mg/天）治疗，第22-28天接受维莫非尼，之后再加上安慰剂（2周1次），治疗直至疾病进展或不耐受。
主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。
最终结果显示：主要研究终点无进展生存时间上，PD-L1单抗+靶向组的中位PFS为15.1个月；靶向组的中位PFS为10.6个月，疾病进展或死亡风险显著降低22%（HR=0.78；95%CI 0.63-0.97；P=0.025）。且随着时间的延长，PFS优势越来越明显，12个月的PFS率两组分别为54.0%：45.1%；18个月的PFS率分别为43.6%：31.6%。两组的客观缓解率相似（66.3% vs 65%），但联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月，长于靶向组12.6个月。截至数据报道前，OS数据尚不成熟。 两组的停药比例（三药都停）分别为12.6%和15.7%，靶免联合组反而更低。
基于该试验结果，2020年7月30日，FDA正式批准了阿替利珠单抗+考比替尼+维莫非尼，联合用于BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者，这也是BRAF突变史上的首个“免疫+靶向”的三药治疗方案，带来了PFS 15.1个月的最高无进展生存期，和21个月的缓解持续时间。
KEYNOTE-022研究
相似王牌方案，寄予厚望，结果惜败
方案
达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗
在IMspire 150研究之前，默沙东开展了相似方案的临床研究KEYNOTE-022。该研究入组了120名BRAF突变的Ⅲ/Ⅳ期的晚期黑色素瘤患者，随机分组至三药和两组进行一线治疗。
PD-1单抗+靶向和靶向组分别进行一线治疗。PFS为主要研究终点。
①PD1单抗+靶向组：帕博利珠单抗 2mg/kg，每3周一次+达拉菲尼150mg，每天2次+曲美替尼 2mg，每天1一次。
②安慰剂+靶向组：安慰剂 每3周一次++达拉菲尼150mg，每天2次+曲美替尼 2mg，每天1一次。
研究在最终2018年ESMO上公布，结果显示未能达到主要研究终点PFS，三药组对比两药组，中位PFS分别为16 vs 10.3，P=0.04287；预设P值为0.025。结果一出，也是让一众研究学者愕然，在分析022研究失败的原因时，除了药物疗效问题外，有的学者也给出了设计上的改善建议：keynote022研究采用靶免起始就同步联合使用的方案，三药联用的副反应导致了过多的停药或者中断治疗，导致最终数据的未显阳。除此，KN022研究样本量较小，HR绝对值虽明显下降，但仍达不到最初统计学预测假设结果；这两点为后续BRAF靶免方案的设计提供了宝贵的意见。但仍然不能完全解释方案失败的最终原因。
COMBI-i研究
达拉曲美方案再搭其他PD1，依然惜败！
方案
达拉非尼+曲美替尼+PDR001
COMBI-i研究（NCT02967692）是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验，评估了达拉非尼与曲美替尼联合PD-1抑制剂Spartalizumab(PDR001)三联方案一线治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。虽然前期公布的I期结果表现不错，但是近期诺华官网官宣显示：与靶向组相比，靶免联合组中由研究者评估的PFS没有表现出显著差异，未达到主要终点。这意味着又一以达拉菲尼+曲美替尼+PD1的靶免联合方案宣告失败。而此次的失败加之keynote022研究的阴性结果，为BRAF突变靶免方案的成败平添悬疑色彩？是药物疗效之过？还是方案搭配之过？或是研究设计之过？
三大研究对比
探究试验成败原因
01
回顾试验成败，靶向免疫如何联合
或是重点
横比三大临床研究，细心的读者可以看到，曝阳的IMspire 150研究与失败的keynote022研究和COMBI-i研究之间，一个比较明显的不同之处，在于临床方案的设计。
IMspire 150试验在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，即从第二个28天周期开始加入阿替利珠单抗(A)开始联合治疗；而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。据研究者解释，这样的设计方案主要出于两方面考虑：
一方面降低是降低了三药联合的毒副作用：三种药物的联合治疗，剂量与毒副作用管理都非常重要，前28天的靶向导入可以探索适合患者的用药剂量，把毒副作用控制在可耐受的层次，为后续的免疫药物加入做充分的准备。
另一方面也可以利用靶向治疗提前杀死部分肿瘤细胞，让部分肿瘤细胞炎性坏死，释放大量肿瘤抗原，能更好的方便后续免疫细胞识别肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。另外，也许能提前改善肿瘤细胞免疫微观环境，提升免疫疗效。
巧妙的临床搭配，出于对临床实际应用的综合考虑和对药物疗效的特性分析，或许成就了成败的一大因素。这种通过临床方案设计而提升疗效在免疫界不是独一份。Checkmate9LA研究中，为了解决由于免疫起效稍慢导致免疫与化疗在治疗前期生存曲线严重交叉的现象，采用了双免基础上加入2周期化疗来诱导增效的方式，这样巧妙的短周期化疗设计果然解决了化免曲线早期纠葛的尴尬局面。也再次提示了方案设计对于临床患者疗效提升的重要性。
02
影响因素
再次横比三大临床研究方案，从药物搭配的角度，我们会发现两个不同点：
（1）失败的KEYNOTE-022和COMBI-i两个研究都是基于达拉非尼和曲美替尼为基础的靶向方案。从既往靶向方案疗效比较，达拉菲尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼在PFS上获益度相近。但两项失败的研究是否提示达拉非尼联合曲美替尼在临床疗效或与免疫的协同搭配上不如维莫非尼联合考比替尼。
（2）失败的KEYNOTE-022和COMBI-i两个研究都是联合PD1单抗，而成功的IMspire150研究联合的是PDL1单抗，是否PD1单抗与PDL1单抗之间的不同导致了联合方案的疗效差异。
目前我们从各类综述性数据汇总比较中，可以观察到PD1单抗和PLD1单抗确实是存在不同之处的。目前来说PD-L1或PD-1单抗哪一种更适合联合靶向治疗，下结论还为时过早。在机制上，由于PD-1抑制剂直接作用于人体T细胞上的PD-1，使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关，从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抑制剂由于不作用于人体T细胞，而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，更具针对性，在机理上也更不易引起T细胞对正常组织的损伤。因此，PD-L1单抗在安全性方面可能更具优势，PD-L1单抗的毒性反应可能会低于PD-1单抗，这也与药物作用机制和特点相符。而这些不同点在与不同机制的靶向药物联合时可能会被放大，而影响整体疗效或者患者耐受性。
总结
在晚期黑色素瘤BRAF突变一线治疗，IMspire 150是目前唯一靶免联合取得阳性结果的Ⅲ期研究。在靶向治疗已经取得可观疗效的基础上，加入PD-L1阿替利珠单抗促使PFS显著提升，这个结果是非常难得的。目前维莫非尼目前在国家医保范围内。当然三大研究的公布，也让我们看到了同方不同效的现象，提示我们日常用药还是需要根据循证依据择选药物方案。最后，期待随着IMspire150研究的成功，恶黑一线布局或将改写。
参考文献
1. 美国国立卫生研究院，National Institutes of Health. (2018) URL: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRAF
2. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-12-13.htm
3. Ryan J. Sullivan et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients.2019
4.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-study-evaluating-investigational-spartalizumab-pdr001-combination-tafinlar-mekinist-advanced-melanoma
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