FDA再批孤儿药,DKN-01带来胃食管癌治疗新靶点——DKK1

继Margetuximab被美国食品和药物管理局(FDA)批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”后,不到一周,Leap Therapeutics公司宣布,FDA也授予其研发的靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01“孤儿药”称号,用于治疗DKK1高表达的晚期胃食管连接部腺癌(GEJ)/胃癌患者。该获批基于P102/KEYNON-731试验结果:总生存期达32周,疾病控制率达80%。目前,胃癌一线双药化疗生存期难以突破一年,且靶向人群有限(HER2约占总人群的13%),该药的获批带来了一个新的治疗靶点(DKK1),也为胃癌靶向治疗带来了新的希望!接下来就让我们一起看下去吧!

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“孤儿药”称号获批,≥2线治疗DCR达80%!

背景:胃癌是第五大常见的癌症,是癌症死亡的第三大原因。手术化疗放疗作为传统的治疗方案,对早期胃癌有一定的效果,但对于中晚期胃食管癌患者来说,治疗手段仍然有限。免疫靶向联合疗法虽在肺癌和肝癌中捷报频传,但在胃癌和食管癌中却较为逊色。
方法:P102/KEYNON-731试验是一项I/II阶段的临床研究,旨在探讨DKN-01作为单一疗法和联合帕博利珠单抗或紫杉醇≥2线治疗的晚期食管胃癌患者中的疗效。所有入组的患者都属于微卫星稳定型或未知型。这项临床试验分为三种用药方式:
  1. DKN-01单药

  2. 与化疗药紫杉醇联用

  3. 与PD1联用。63名患者接受DKN-01与Keytruda的联合治疗,其中53名患者以前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗,10名患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生抗性。

该试验的主要研究终点为三种治疗方案的安全性,次要研究终点为ORR(客观缓解率), PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)。

结果:在10名可评估的DKK1高表达患者中,PFS达22周,OS达32周,以及ORR达50%和DCR(疾病控制率)达80%。
在15名可评估的DKK1低表达患者中,患者平均PFS为6周,OS超过17周,DCR为20%。
结论:DKN-01与PD1联用,在DKK1高表达患者中疗效可观,胃癌患者检测DKK-1的表达,可以为患者预测对DKN-01联合PD1的效果。

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DKN-01—DKK1抑制剂

DKN-01是一种人源化单克隆抗体,可结合并阻断Dickkopf-1(DKK1)蛋白的活性(Wnt/Beta-catenin信号传导的一种调节剂)。DKK1通过增强髓源性抑制细胞的活性和下调肿瘤细胞上的NK配体,在肿瘤细胞信号传导和介导免疫抑制肿瘤微环境中发挥重要作用。
此外目前,DKN-01联合替雷利珠单抗(tislelizumab)±化疗开展作为一/二线治疗不能手术、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人患者,该研究是一项多中心、开放性的Ⅱa期研究,预计纳入72名患者,期待取得阳性结果。

参考文献:

1.Leap Therapeutics Announces Orphan Drug Designation of DKN-01 for the Treatment of Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. Accessed June 12, 2020. https://bit.ly/2AlIYJ7. Accessed June 12, 2020.
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04363801cond=DKN01+tislelizumab&draw=2&rank=1

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