FDA再批孤儿药，DKN-01带来胃食管癌治疗新靶点——DKK1

继Margetuximab被美国食品和药物管理局（FDA）批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”后，不到一周，Leap Therapeutics公司宣布，FDA也授予其研发的靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01“孤儿药”称号，用于治疗DKK1高表达的晚期胃食管连接部腺癌（GEJ）/胃癌患者。该获批基于P102/KEYNON-731试验结果：总生存期达32周，疾病控制率达80％。目前，胃癌一线双药化疗生存期难以突破一年，且靶向人群有限（HER2约占总人群的13%），该药的获批带来了一个新的治疗靶点（DKK1），也为胃癌靶向治疗带来了新的希望！接下来就让我们一起看下去吧！

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“孤儿药”称号获批，≥2线治疗DCR达80%！

背景：胃癌是第五大常见的癌症，是癌症死亡的第三大原因。手术化疗放疗作为传统的治疗方案，对早期胃癌有一定的效果，但对于中晚期胃食管癌患者来说，治疗手段仍然有限。免疫靶向联合疗法虽在肺癌和肝癌中捷报频传，但在胃癌和食管癌中却较为逊色。
方法：P102/KEYNON-731试验是一项I/II阶段的临床研究，旨在探讨DKN-01作为单一疗法和联合帕博利珠单抗或紫杉醇≥2线治疗的晚期食管胃癌患者中的疗效。所有入组的患者都属于微卫星稳定型或未知型。这项临床试验分为三种用药方式：

  1. DKN-01单药

  2. 与化疗药紫杉醇联用

  3. 与PD1联用。63名患者接受DKN-01与Keytruda的联合治疗，其中53名患者以前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，10名患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生抗性。

该试验的主要研究终点为三种治疗方案的安全性，次要研究终点为ORR（客观缓解率）, PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）。

结果：在10名可评估的DKK1高表达患者中，PFS达22周，OS达32周，以及ORR达50％和DCR（疾病控制率）达80％。
在15名可评估的DKK1低表达患者中，患者平均PFS为6周，OS超过17周，DCR为20％。
结论：DKN-01与PD1联用，在DKK1高表达患者中疗效可观，胃癌患者检测DKK-1的表达，可以为患者预测对DKN-01联合PD1的效果。

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DKN-01—DKK1抑制剂

DKN-01是一种人源化单克隆抗体，可结合并阻断Dickkopf-1（DKK1）蛋白的活性（Wnt/Beta-catenin信号传导的一种调节剂）。DKK1通过增强髓源性抑制细胞的活性和下调肿瘤细胞上的NK配体，在肿瘤细胞信号传导和介导免疫抑制肿瘤微环境中发挥重要作用。
此外目前，DKN-01联合替雷利珠单抗（tislelizumab）±化疗开展作为一/二线治疗不能手术、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人患者，该研究是一项多中心、开放性的Ⅱa期研究，预计纳入72名患者，期待取得阳性结果。

参考文献：

1.Leap Therapeutics Announces Orphan Drug Designation of DKN-01 for the Treatment of Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. Accessed June 12, 2020. https://bit.ly/2AlIYJ7. Accessed June 12, 2020.
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04363801cond=DKN01+tislelizumab&draw=2&rank=1

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