溶瘤病毒、CAR-T双疗法打破次元壁，跨赛道联手，让肿瘤无处遁形
早在2020年，溶瘤病毒（OV）凭借Science子刊的一篇研究报道杀入人们的视线，在临床前研究中，通过溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗的实体肿瘤小鼠中，60％个体肿瘤实现了完全消退。并且，免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应，具有一次治愈，终身免疫的潜力，CAR-T细胞疗法是近年来炙手可热的抗癌疗法，即通过对T细胞进行改造和扩增，让T细胞拥有了可以直接识别癌细胞的能力，从而可以轻松的找到并杀死癌细胞。然而，在实体瘤中，肿瘤细胞中没有均匀存在的抗原，这使得CAR T疗法的抗肿瘤效果大打折扣，使得CAR-T疗法在实体瘤中存在一定的局限。科学家们将CAR-T疗法与一种溶瘤病毒相结合，成功消除了小鼠实体瘤。溶瘤病毒进入肿瘤细胞，并迫使它们在细胞表面表达CD19蛋白，成为靶向CD19的T细胞追踪和杀伤的靶标。
2021年11月1日，Imugene公司宣布和优瑞科（Eureka Therapeutics）达成一项战略性合作协议，以加速实体瘤溶瘤病毒和T细胞疗法的进展。以评估Imugene表达CD19的溶瘤病毒，联合优瑞科靶向CD19的T细胞疗法，治疗实体瘤的潜力。
Imugene是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，开发一系列新疗法，主要目的是激活癌症患者的免疫系统以识别和根除肿瘤。Imugene公司的产品线主要包括溶瘤病毒和B细胞免疫疗法，目的是期望结合标准护理药物和免疫疗法来治疗各种癌症。
OnCARlytics是一种新型有效的联合免疫疗法，利用CF33溶瘤病毒传递CD19抗原（CF33-CD19）的从头细胞表面表达，促进CD19-CAR T细胞对实体瘤的抗肿瘤反应。
溶瘤病毒CF33是一种嵌合痘苗病毒，它通过重组来自多个痘病毒株的有利基因序列产生一种新的、更安全和更有效的病毒。大量的临床前数据表明CF33具有肿瘤靶向性、自我放大能力、并且副作用最小，对原发性和转移性肿瘤以及复发性肿瘤均有效，与标准护理疗法和新兴新疗法协同作用，刺激免疫系统认识肿瘤。
目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）。早在2005年原国家食品药品监督管理总局批准了世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒；另一个已上市的产品是Amgen的Imlygic（Talimogene laherparepvec，T-VEC），于2015年10月被美国FDA批准上市，主要用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒。
关于溶瘤病毒与CAR-T的联合，早在Natrue子刊 Cancer Gene Therapy 上就发表过综述。关于CAR-T细胞治疗和溶瘤病毒疗法的联合使用，在治疗实体瘤方面，并就其存在挑战及未来前景展开了讨论。
一、联用机理
1、OV使免疫原性细胞诱导死亡：OVs可以侵染细胞释放内部损伤相关分子(DAMP)，如：hsp70 & hsp90) 、 HMGB1、IL-1a、IL-33、ATP、 mRNA等，引起免疫原性细胞死亡(ICD)，通过树突状细胞(DC）的激活来诱导抗肿瘤免疫应答。
2、OV通过介导局部的炎症反应：研究表明，OVs 诱导抗肿瘤活性的机制之一是通过在 TME 中诱导产生 I 型干扰素 (IFNs) 等炎性刺激因子，激活机体的抗肿瘤免疫。而效应T细胞一般通过三种信号通路被激活：1) T细胞受体(TCR) 与抗原相互作用时传递的信号；2) 通过免疫共刺激分子与其在抗原呈递细胞（APC）上表达的配体结合介导的信号；3) 促炎细胞因子或介质产生的刺激信号。
3、逆转TME免疫抑制信号：是将ICI更选择性地递送至TME，从而避免它们的全身递送相关的毒性。例如：HER2特异的CART细胞在前列腺癌模型中增强了抗肿瘤功效，并且通过OV载体递送ICI优于全身施用ICI，抵消TME的免疫抑制性，促进CAR-T细胞的治疗效果。
4、预防抗原阴性复发：据研究表明，溶瘤腺病毒可以有效地破坏癌症干细胞(CSC)并通过多种机制引发细胞死亡。如溶瘤腺病毒DNX-2401对复发性恶性胶质瘤患者治疗，可显著延长其生存期。OVs可通过刺激内源性免疫效应细胞（CD+ T细胞等）和CAR-T细胞协同靶向肿瘤细胞并防止抗原阴性复发。
二、改进OVs可增强CART
研究人员们发现，通过改进OVs（基于病毒基因组改造技术将一些有抗肿瘤作用的基因构建到病毒基因组中）用于增强CART的作用，可以促进CAR-T细胞的浸入，并保持T细胞增殖和持久存在。改进方式目前可以分为，胞因子传递、趋化因子传递、介导的肿瘤选择性表面抗原递送、表达双特异性T细胞接合物(BiTE)等。
1、通过细胞因子传递：到目前为止，已经设计了各种细胞因子武装的OVs，例如:TNF-α、GM-CSF和IL-12等基因的插入。
2、通过趋化因子传递：基因改造的OVs可以产生更多的、更广的趋化因子，增强了细胞毒性T细胞、DC、巨噬细胞或其他免疫细胞对肿瘤环境的浸润。和CAR-T细胞治疗联合，具有更强的治疗效果。
3、表达双特异性T细胞接合物(BiTE)：OVs感染可以刺激T细胞介导的旁观者效应同时杀灭未感染OVs的肿瘤细胞，其解决冷肿瘤方面的有效性异质性以及阻碍CAR介导的抗原逃逸起着一定作用。
4、介导的肿瘤选择性表面抗原递送：利用OVs介导的肿瘤选择性表达特异的表面抗原，可增强CAR T细胞疗法的抗肿瘤活性。
在去年8月份，美国的一家医院中，溶瘤病毒疗法与CAR-T细胞疗法联合成功靶向且根除了原本难以仅用CAR T疗法治疗的实体瘤。这项试验攻克了肿瘤微环境对实验疗法的影响。试验将溶瘤病毒（OV19t）进入肿瘤细胞并产生CD19（CD19t），在这之后加入CAR-T。癌种可覆盖至三阴性乳腺癌细胞系，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，头颈癌以及脑肿瘤细胞。并将CD19-CAR T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。
（程化溶瘤病毒（OVm19t，绿色）散布在小鼠结直肠癌细胞中，这些同时细胞被携带CD19的CAR T细胞治疗）
手拉手一起走！
关于溶瘤，研究还在路上
No.1
强强联合 溶瘤病毒+PD1/L1
溶瘤病毒的联合治疗是未来发展的重要方向，溶瘤病毒具有独特的免疫调节作用，那么溶瘤病毒能否为癌症免疫疗法“添把火”呢？临床上进展最快的溶瘤病毒联合治疗方案是与PD-1/PD-L1抗体的联合，初步数据显示前景可观。
II期临床试验(NCT02965716)比较了ipilimumab加T-VEC和单独的ipilimumab治疗黑色素瘤的疗效，结果显示联合治疗组的ORR显著高于单药治疗组（39％vs18％。p <0.02）。
T-Vec在黑色素瘤治疗上也与帕博利珠单抗进行了联合，ORR为62％，CRR为33％。CVA 21联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤患者的ORR为73％。
除了在黑色素瘤上的可观数据，溶瘤病毒联合PD1/L1在肝细胞癌、三阴乳癌、非小细胞肺癌等不同癌种也进行了相应的探索，期待更好的临床数据带给我们更大的惊喜。
No.2
溶瘤病毒与放射疗法联用
研究表明，溶瘤病毒和放疗的联合在临床前模型中显示出协同的抗肿瘤作用。这种协同作用一方面可以减少溶瘤病毒的潜在并发症而不影响整体疗效。癌细胞的凋亡会释放肿瘤抗原和DAMP，从而激活免疫系统。
优点：此疗法对小鼠皮下移植瘤，星形胶质瘤细胞U373荷瘤的生长有较为明显的抑制作用。
No.3
溶瘤病毒与化学疗法联用
化学疗法通过抑制抗病毒免疫反应、改善肿瘤细胞的免疫原性和直接杀死癌细胞等多种机制来弥补溶瘤病毒疗法的不足。
优点：可以减少药物的使用剂量或缩短疗程，从而减少药物可能带给机体的副作用，这也意味着降低了机体产生耐药性的概率！例如，环磷酰胺是第一个与溶瘤病毒联用的化疗药物。人们用它来治疗在治疗白血病和多种实体瘤
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